Состав — АЗЕТГИЛ

.
• поражение печени распространенными злокачественными новообразованиями.
• период беременности и кормления грудью.
• детский и подростковый возраст до 18 лет. Взаимодействия с дру гими лекарственными препаратами Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что участие изоферментов системы цитохрома Р450, UDP
• глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы и глютатионтрансферазы в метаболизме азацитидина маловероятно. В связи с этим, взаимодействие in vivo с данными ферментами, участвующими в метаболизме, не представляется клинически значимым. Клинически значимое ингибирующее или индуцирующее действие азацитидина на ферменты цитохрома Р450 маловероятно. Клинических исследований для изучения взаимодействия азацитидина с другими лекарственными препаратами не проводилось. Специальные предупреждения Гематологическая токсичность Наиболее частыми побочными эффектами при лечении азацитидином, преимущественно в течение первых 2 циклов, являлись тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения. При необходимости и по меньшей мере перед каждым циклом лечения следует выполнять развернутый клинический анализ крови для контроля эффективности терапии и возможных проявлений токсичности. После введения рекомендованной дозы первого цикла доза для следующего цикла может быть снижена или ее введение может быть отложено на основании оценки надира и гематологического ответа. Пациентам рекомендуют немедленно сообщать о повышении температуры тела (лихорадке). Медицинский персонал и пациент должны получить указания о необходимости контролировать признаки и симптомы, позволяющие диагностировать кровотечение. Печеночная недостаточность Специальных исследований с участием больных с нарушениями функции печени не проводилось. На фоне лечения азацитидином у пациентов с распространенными метастатическими поражениями печени отмечались случаи развития печеночной комы с летальным исходом, в особенности у пациентов с исходными уровнями сывороточного альбумина <30 г/л. Противопоказано применение азацитидина у пациентов с распространенными злокачественными опухолями печени. Почечная недостаточность У пациентов, получавших лечение азацитидином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами, отмечались нарушения функции почек, включавшие различные состояния от повышения концентрации креатинина до развития почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом. Кроме того, у 5 пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ), получавших лечение азацитидином и этопозидом, отмечалось развитие почечного клубочкового ацидоза с концентрацией бикарбонатов сыворотки до <20 ммоль/л в сочетании с ощелачиванием мочи и гипокалиемией (концентрация калия <3 ммоль/л). При необъяснимом снижении концентрации бикарбонатов в сыворотке (<20 ммоль/л) или повышении концентрации креатинина сыворотки крови или концентрации мочевины в крови доза препарата должна быть уменьшена или ее введение должно быть отложено. Пациента следует проинструктировать немедленно сообщать лечащему врачу о развитии олигоурии и анурии. Не отмечено клинически значимой разницы в частоте нежелательных явлений у пациентов с нормальной и нарушенной функцией почек. Тем не менее, состояние пациентов с почечной недостаточностью следует тщательно мониторировать для контроля нежелательных явлений, так как азацитидин и его метаболиты выводятся преимущественно почками. Лабораторные тесты До начала терапии и перед началом очередного цикла лечения необходимо оценивать результаты исследований функциональной активности печени, концентрации креатинина и бикарбонатов в плазме крови. До начала терапии и, как минимум, перед каждым циклом лечения следует выполнять развернутый клинический анализ крови для контроля эффективности терапии и возможных токсических реакций. Сердечно-сосудистые и легочные заболевания Пациенты, страдающие тяжелой застойной сердечной недостаточностью, клинически нестабильным заболеванием сердца или заболеваниями легких, не были включены в основные регистрационные исследования ( AZA PH GL 2003 CL 001 and AZA
• AML -001), поэтому безопасность и эффективность азацитидина для них не установлена. Данные, полученные в ходе недавних клинических исследований у пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания или заболевания легких, показали, что частота нежелательных сердечно-сосудистых явлений существенно выше на фоне терапии азацитидином (см. раздел «Нежелательные реакции»), поэтому данной категории больных азацитидин следует назначать с осторожностью. До начала лечения и во время терапии азацитидином рекомендуется оценивать функциональное состояние сердечно-сосудистой и легочной системы. Некротизирующий фасциит Некротизирующий фасциит, в том числе с летальным исходом, регистрировался у пациентов на фоне применения азацитидина. Пациентам, у которых диагностирован некротизирующий фасциит, следует прекратить терапию азацитидином и незамедлительно начать соответствующее лечение. Синдром лизиса опухоли В озможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у пациентов, имеющих большую опухолевую массу. За этими пациентами должно быть организовано соответствующее наблюдение и применение общепринятых профилактических мер. Cиндром дифференциации. Случаи синдрома дифференциации (также известного как синдром ретиноевой кислоты) были зарегистрированы у пациентов, получавших инъекционный азацитидин. Синдром дифференциации может привести к летальному исходу, а его симптомы и клинические проявления включают респираторный дистресс синдром, легочные инфильтраты, лихорадку, сыпь, отек легких, периферические отеки, быстрое увеличение массы тела, плевральный выпот, перикардиальный выпот, гипотензию и нарушение функции почек. Лечение высокими дозами кортикостероидов внутривенно и мониторинг гемодинамики следует рассматривать при первом появлении симптомов или признаков, указывающих на синдром дифференциации. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении инъекционного введения азацитидина до исчезновения симптомов, а в случае возобновления следует соблюдать осторожность. Применение в педиатрии Безопасность и эффективность азацитидина у детей в возрасте 0 17 лет не установлены. Контрацепция Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время и в течение как минимум 6 месяцев после окончания лечения азацитидином. Мужчинам следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после его окончания.Перед началом лечения мужчинам следует проконсультироваться относительно возможности консервации спермы. Беременность Не имеется достаточного объема данных о применении азацитидина у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск для человека не известен. Согласно результатам исследований на животных и в соответствии с механизмом действия препарата азацитидин не следует применять во время беременности, особенно во время первого триместра, кроме случаев крайней необходимости. Польза от лечения должна превышать возможный риск для плода в каждом отдельном случае. Кормление грудью Неизвестно, проникает ли азацитидин /его метаболиты в грудное молоко. Учитывая возможные серьезные НЛР у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщины, которым показано лечение азацитидином, должны прекратить кормление грудью. Фертильность Не получено данных о влиянии азацитидина на фертильность человека. В исследованиях на животных показана способность азацитидина снижать репродуктивную функцию у самцов. Мужчинам следует рекомендовать избегать зачатия детей на фоне терапии азацитидином и применять надежные методы контрацепции как в период лечения, так и в течение 3 месяцев после его завершения. Перед началом лечения мужчинам следует проконсультироваться относительно возможности консервации спермы. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Азацитидин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и механизмами. Сообщалось об утомляемости и головокружении при приеме азацитидина. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при вождении или работе с механизмами. Рекомендации по применению Лечение препаратом АЗЕТГИЛ следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Перед введением препарата необходимо назначить противорвотные препараты. Режим дозирования Рекомендуемая начальная доза препарата АЗЕТГИЛ при проведении первого цикла терапии для всех больных, независимо от значений исходных гематологических показателей, составляет 75 мг/м 2 поверхности тела. Препарат вводится подкожно, ежедневно в течение 7 дней с последующим перерывом в 21 день (28-дневный терапевтический цикл). Рекомендуется провести не менее 6 терапевтических циклов. Лечение продолжается до тех пор, пока сохраняется его эффективность или до появления симптомов прогрессирования заболевания. В ходе наблюдения за больными оценивают ответ со стороны показателей крови и возможные проявления токсичности, в частности, со стороны крови и почек, которые могут требовать отсрочки следующего курса лечения или снижения дозы препарата. Препарат не должен использоваться взаимозаменяемо с азацитидином для перорального применения. Ввиду различий в экспозиции режим дозирования азацитидина для перорального применения и азацитидина для инъекций отличаются. Медицинским работникам рекомендуется проверить название лекарственного средства, дозу и способ введения. Лабораторные тесты До начала терапии и перед началом очередного цикла лечения необходимо оценивать результаты исследований функциональной активности печени, концентрации креатинина и бикарбонатов в плазме крови. До начала терапии и, как минимум, перед каждым циклом лечения следует выполнять развернутый клинический анализ крови для контроля эффективности терапии и возможных токсических реакций. Изменение дозы при выявлении симптомов гематологической токсичности Гематологическая токсичность определяется по максимальному снижению количества клеток крови в течение данного цикла лечения (надир), если количество тромбоцитов снижается до ≤50,0 x 10 9 /л и ниже и/или абсолютное число нейтрофилов (АЧН) снижается до 1 x 10 9 /л и ниже. Восстановлением считается повышение количества клеток в клеточной( ых ) линии( ях ), в которых наблюдалась гематологическая токсичность, на, по меньшей мере, сумму надира и половины разницы между исходным количеством клеток и надиром (т.е., количество клеток при восстановлении ≥ надир + (0,5 x [исходное количество – надир]). Пациенты без снижения исходных (до начала терапии азацитидином ) показателей количества лейкоцитов ≥3,0 х 10 9 /л, абсолютного числа нейтрофилов ≥1,5 x 10 9 /л, количества тромбоцитов ≥75,0 x 10 9 /л. Если на фоне лечения препаратом АЗЕТГИЛ у этих пациентов появляются симптомы гематологической токсичности, следующий цикл лечения препаратом откладывается до восстановления количества тромбоцитов и абсолютного числа нейтрофилов до исходных значений. Если продолжительность восстановительного периода не превышает 14 дней, изменения дозы препарата не требуется. Однако, если количество клеток крови не увеличилось до необходимого уровня в течение 14 дней, доза препарата должна быть снижена согласно рекомендациям, изложенным в таблице ниже. После изменения дозы продолжительность цикла терапии должна быть восстановлена до 28 дней. Количество клеток крови (надир) % от начальной дозы в следующем цикле, если восстановление* количества клеток крови потребовало больше 14 дней Абсолютное число нейтрофилов, АЧН ( x 10 9 /л) Тромбоциты ( x 10 9 /л) ≤1,0 ≤50,0 50% >1,0 >50,0 100%
• количество клеток при восстановлении = количество ≥ надир + (0,5 x [исходное количество – надир]) Пациенты со снижением исходных (до начала первой терапии азацитидином ) показателей количества лейкоцитов <3,0 х 10 9 /л, абсолютного числа нейтрофилов <1,5 x 10 9 /л, количества тромбоцитов <75,0 x 10 9 /л. Если перед очередным циклом лечения азацитидином наблюдается снижение количества лейкоцитов или абсолютного числа нейтрофилов или тромбоцитов менее или равное 50% от их исходных значений, или более 50%, но при наличии улучшения дифференциации любого клеточного ростка, схема введения азацитидин а и его доза не должны меняться. Больным, у которых количество клеток крови снизилось более чем на 50% от исходного значения при отсутствии признаков улучшения дифференциации клеточного ростка, очередной цикл лечения азацитидином должен быть отложен до восстановления абсолютного числа нейтрофилов и тромбоцитов. Если восстановление заняло не более 14 дней, корректировка дозы азацитидин а не требуется. Если восстановление не было достигнуто в течение 14 дней, необходимо оценить клеточную насыщенность костного мозга. При показателе клеточной насыщенности >50% изменение дозы препарата не требуется. Если клеточная насыщенность костного мозга ≤50%, лечение должно быть отложено, а доза снижена согласно рекомендациям, приведенным в таблице ниже: Клеточн ая насыщен ность костного мозга % от начальной дозы в следующем цикле, если восстановление* количества клеток крови потребовало больше 14 дней Восстановление* ≤21 день Восстановление* >21 день 15-50% 100% 50% <15 % 100% 33%
• количество клеток при восстановлении = количество ≥ надир + (0,5 x [исходное количество – надир]) После изменения дозы продолжительность цикла терапии должна быть восстановлена до 28 дней. Расчет индивидуальной дозы Общая доза в зависимости от площади поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана следующим образом: Общая доза (мг) = Доза (мг/м 2 ) х ППТ (м 2 ) Пример расчета индивидуальной дозы азацитидина представлен в таблице ниже: Поверхность тела (м 2 ) 100% рекомендованной начальной дозы (75 мг/м 2 ) 50% рекомендованной начальной дозы (37,5 мг/м 2 ) 33% рекомендованной начальной дозы (25 мг/м 2 ) Суточная доза Объем раствора Суточная доза Объем раствора Суточная доза Объем раcтвора 1,4 105 мг 4,2 мл ** 52,5 мг 2, 1 мл 35 мг 1,4 мл * 1,5 112,5 мг 4,5 мл ** 56,25 мг 2, 25 мл
• 37, 5 мг 1,5 мл * 1,6 120 мг 4,8 мл ** 60 мг 2, 4 мл
• 40 мг 1,6 мл * 1,7 127,5 мг 5,1 мл ** 63,75 мг 2, 55 мл
• 42, 5 мг 1,7 мл * 1,8 135 мг 5,4 мл ** 67,5 мг 2, 7 мл
• 45 мг 1,8 мл * 1,9 142,5 мг 5,7 мл ** 71,25 мг 2, 85 мл
• 47, 5 мг 1,9 мл *
• 1 флакон, содержащий 100 мг азацитидина ** 2 флакона, содержащих 100 мг азацитидина Особые группы пациентов Дети Безопасность и эффективность азацитидина у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Рекомендаций по дозировке нет. Пациенты пожилого возраста Пожилым больным не требуется специального режима дозирования. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, рекомендуется мониторировать функцию почек во время лечения. Пациенты с печеночной недостаточностью Специальных исследований у больных с нарушениями функций печени не проводилось. Больные с тяжелой печеночной недостаточностью должны тщательно мониторироваться для своевременного выявления нежелательных явлений. Данной категории больных не требуется изменять начальную дозу препарата. Последующая модификация дозы будет зависеть от результатов исследования крови. Противопоказано применение препарата АЗЕТГИЛ у пациентов с распространенными зло качественными опухолями печени. Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с нарушениями функции почек стартовую дозу азацитидина изменять не требуется. При необъяснимом снижении концентрации бикарбонатов в сыворотке менее 20 ммоль/л доза препарата для следующего цикла терапии должна быть уменьшена на 50%. При необъяснимом повышении концентрации креатинина сыворотки крови или концентрации азота мочевины в крови в 2 раза или более от исходных значений или выше верхней границы нормы очередной цикл терапии должен быть отложен до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза препарата в следующем цикле должна быть снижена на 50%. Способ применения Восстановленная суспензия препарата АЗЕТГИЛ вводится подкожно (вводят иглу под углом 45-90°) в область плеча, бедра или живота с помощью иглы 25 калибра. Дозы более 4 мл следует вводить в две разные области. Места инъекции должны чередоваться. Место для очередной инъекции должно находиться более чем на 2,5 см от предыдущего. Препарат не следует вводить в поврежденные, гиперемированные, уплотненные или болезненные участки кожи. Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке. После разведения суспензию не следует фильтровать. Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инъекций Рекомендации по технике безопасности при обращении с препаратом Препарат АЗЕТГИЛ
• цитотоксическое лекарственное средство, как и с другими токсическими веществами, при обращении и приготовлении суспензии азацитидина следует соблюдать осторожность. Необходимо соблюдать локальные правила для противоопухолевых препаратов по обращению и утилизации. При контакте восстановленного раствора азацитидина с кожей следует немедленно тщательно промыть ее с мылом и водой. При контакте со слизистыми оболочками – тщательно промыть их водой. Приготовление восстановленного раствора Препарат АЗЕТГИЛ