Условия хранения — АЗЕТГИЛ

C ) водой для инъекций. Подробная информация о хранении восстановленного препарата представлена ниже. Подготовить: флакон(ы) с азацитидином, флакон(ы) с водой для инъекций, нестерильные хирургические перчатки, спиртовые салфетки, шприц(ы) для инъекций на 5 мл с иглой( ами ). Набрать в шприц 4 мл воды для инъекций, убедиться в отсутствии в нем пузырьков воздуха. Проткнуть иглой шприца, содержащего 4 мл воды для инъекций, резиновую пробку флакона азацитидина и ввести воду для инъекций во флакон. После удаления шприца и иглы энергично встряхнуть флакон до получения однородной мутной суспензии. После разведения каждый мл суспензии содержит 25 мг азацитидина (100 мг/4 мл). Восстановленный препарат должен представлять собой однородную мутную суспензию, не содержащую крупных частиц. Не использовать препарат, если он содержит крупные частицы или сгустки. Не фильтровать суспензию после восстановления, так как это может привести к удалению активного вещества. Следует учесть, что некоторые адаптеры, иглы и закрытые системы снабжены встроенными фильтрами. Такие системы не должны использоваться для введения восстановленного препарата. Протереть резиновую пробку и вставить во флакон новый шприц с иглой. Затем перевернуть флакон вверх дном, убедившись, что кончик иглы находится ниже уровня жидкости. Аккуратно оттянуть назад поршень шприца и набрать в шприц количество препарата, необходимое для получения точной дозы, убедившись в отсутствии пузырьков воздуха в шприце. Вытащить из флакона шприц с иглой, иглу выбросить. Плотно закрепить на шприце новую иглу для подкожных инъекций (рекомендуется игла 25 калибра). Иглу не следует прочищать перед инъекцией, чтобы снизить частоту развития местных реакций в области инъекции. Если требуется введение более одного флакона, следует повторно выполнить все указанные выше этапы приготовления суспензии. В тех случаях, когда для получения необходимой дозы нужно более одного флакона с препаратом, доза должна быть разделена на две равные части (например, если доза 150 мг = 6 мл, то набирают 2 шприца по 3 мл в каждом). Из-за того, что на стенках флакона и в игле остается часть препарата, извлечь полностью весь объем суспензии из флакона не представляется возможным. Непосредственно перед введением необходимо повторно перевести содержимое шприца в состояние суспензии. Перед введением дайте шприцу достичь температуры 20 25° C (но не более, чем в течение 30 минут). Если время до введения суспензии превысило 30 минут, приготовленная доза должна быть уничтожена. Следует приготовить новую дозу препарата. Чтобы ресуспендировать препарат, энергично катайте шприц между ладонями до образования однородной суспензии белого цвета. В случае присутствия в суспензии крупных частиц или сгустков восстановленный препарат следует уничтожить. Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в данном разделе. Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке. После приготовления восстановленного раствора При разведении препарата АЗЕТГИЛ неохлажденной водой для инъекций, разведенный лекарственный препарат остается химически и физически стабильным в течение 45 минут при температуре 25 °С и в течение 8 часов при температуре от 2 до 8 °С. Срок хранения разведенного препарата может быть продлен путем разведения его водой для инъекций, которая хранилась в холодильнике (с температурой от 2 до 8 ° C ). При разведении препарата АЗЕТГИЛ предварительно охлажденной (от 2 до 8 ° C ) водой для инъекций разведенный лекарственный препарат остается химически и физически стабильным в течение 22 часов при температуре от 2 до 8 ° C. С микробиологической точки зрения разведенный продукт следует использовать немедленно. Если препарат не используется сразу, ответственность за сроки и условия хранения возлагается на пользователя, но, в любом случае, препарат следует хранить не более 8 часов при температуре от 2 до 8 ° C при разведении неохлажденной водой для инъекций или не более 22 часов при разведении охлажденной (от 2 до 8 ° C ) водой для инъекций. Меры, которые необходимо принять в случае передозировки Сообщалось об одном случае передозировки азацитидина в ходе клинического исследования. У больного отмечалась диарея, тошнота и рвота после однократного внутривенного введения препарата в дозе 290 мг/м 2, что почти в 4 раза превышало рекомендованную начальную дозу. При передозировке рекомендуется мониторировать соответствующие показатели крови и, при необходимости, проводить поддерживающую симптоматическую терапию. Специфического антидота к азацитидину при его передозировке не существует. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Если у вас возникли дополнительные вопросы по способу применения препарата, обратитесь к медицинскому работнику. Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае Взрослые пациенты с МДС, ХММЛ и ОМЛ (20-30% бластов в костном мозге) Нежелательные реакции, возможно или вероятно, связанные с применением азацитидина, наблюдались у 97% пациентов. К наиболее частым серьезным нежелательным реакциям, зарегистрированным в регистрационном исследовании ( AZA PH GL 2003 CL 001), относились фебрильная нейтропения (8,0%) и анемия (2,3%), также зарегистрированные в дополнительных исследованиях ( CALGB 9221 и CALGB 8921). Другие серьезные нежелательные реакции в этих 3 исследованиях включали в себя сепсис на фоне нейтропении (0,8%), пневмонию (2,5%) (в некоторых случаях – с летальным исходом), тромбоцитопению (3,5%), реакции гиперчувствительности (0,25%) и кровотечения (например, кровоизлияние в мозг [0,5%], желудочно-кишечное кровотечение [0,8%] и внутричерепное кровотечение [0,5%]) ). Наиболее частыми нежелательными реакциями при лечении азацитидином являлись гематологические реакции (71,4%), включая тромбоцитопению, нейтропению и лейкопению (обычно 3-4 степени тяжести); желудочно-кишечные осложнения (60,6%), включая тошноту и рвоту (обычно 1-2 степени тяжести), или реакции в месте введения (77,1%, обычно 1-2 степени тяжести). Пациенты 65 лет и старше с ОМЛ и >30% бластов в костнов мозге К наиболее частым (≥10%) серьезным НЛР, зарегистрированным в рамках клинического исследования AZA-AML-001 в группе пациентов, получавших азацитидин, были отнесены фебрильная нейтропения (25%), пневмония (20,3%) и пирексия (10,6%). С меньшей частотой у этих пациентов встречались: сепсис (5,1%), анемия (4,2%), нейтропенический сепсис (3,0%), инфекции мочевыводящих путей (3,0%), тромбоцитопения (2,5%), нейтропения (2,1%), воспаление подкожной клетчатки (2,1%), головокружение (2,1%) и одышка (2,1%). Среди серьезных НЛР с частотой ≥30% в этой же группе пациентов были отмечены нарушения со стороны ЖКТ, включая запор (41,9%), тошноту (39,8%) и диарею (36,9%) (обычно 1-2 степени тяжести), общие нарушения и реакции в месте введения, включая пирексию (37,7 %, обычно 1-2 степени тяжести) и гематологические нарушения, включая фебрильную нейтропению (32,2%), и нейтропению (30,1%) (обычно 3-4 степени тяжести). Частоту нежелательных реакций определяют так: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным). Очень часто
• пневмония* (включая бактериальную, вирусную и грибковую), назофарингит.
• фебрильная нейтропения *, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия.
• анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия.
• бессонница.
• головокружение, головная боль.
• одышка, носовое кровотечение.
• диарея, рвота, запор, тошнота, боли в животе (включая чувство дискомфорта в эпигастральной области и в животе).
• петехии, зуд (включая генерализованный), сыпь, экхимозы.
• артралгия, костно-мышечная боль (включая боли в спине, костях и конечностях).
• пирексия *, повышенная утомляемость, астения, боль в груди, покраснение в месте введения, боль в месте введения (не уточнены).
• уменьшение массы тела. Часто
• сепсис* (включая бактериальный, вирусный и грибковый), сепсис на фоне нейтропении *, инфекции дыхательных путей (верхних отделов и бронхит), инфекции мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки, дивертикулит, грибковое поражение слизистой оболочки полости рта, синусит, фарингит, ринит, простой герпес, кожные инфекции.
• панцитопения*, недостаточность костного мозга.
• дегидратация.
• спутанность сознания, тревожность.
• внутричерепное кровотечение*, обморок, сонливость, летаргия.
• внутриглазные кровотечения, кровоизлияния в конъюнктиву.
• выпот в полость перикарда.
• снижение артериального давления*, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, гематомы.
• плевральный выпот, одышка при физической нагрузке, боль в гортани и глотке.
• желудочно-кишечное кровотечение* (включая кровотечения в полости рта), геморроидальное кровотечение, стоматит, кровоточивость десен, диспепсия.
• пурпура, алопеция, крапивница, эритема, пятнистая сыпь.
• мышечные спазмы, миалгия.
• почечная недостаточность*, гематурия, повышение уровня креатинина.
• кровоизлияние, гематома, уплотнение, сыпь, зуд, воспаление, изменение цвета кожных покровов, образование узелков и кровоточивость (в месте инъекции), недомогание, озноб, кровоточивость в месте установки катетера.
• снижение массы тела. Нечасто
• реакции гиперчувствительности.
• перикардит.
• печеночная недостаточность*, прогрессирующая печеночная кома.
• острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, гангренозная пиодермия.
• почечный канальцевый ацидоз. Редко
• синдром лизиса опухоли.
• интерстициальное заболевание легких.
• некроз в месте инъекции. Частота не установлена
• некротизирующий фасциит
•.
• синдром дифференциации* а.
• редко сообщалось о летальных случаях. а
• смотри раздел Специальные предупреждения. Описание отдельных нежелатель ных реакций Гематологические нежелательные реакции Наиболее частыми наблюдавшимися (≥10 %) нежелательными гематологическими реакциями, связанными с применением азацитидина, являлись анемия, тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения и были обычно 3 или 4 степени тяжести. Наибольший риск развития этих реакций отмечается во время первых двух циклов терапии, после чего они возникают с меньшей частотой у пациентов с восстановившимися гематологическими показателями. Большинство гематологических реакций разрешается при регулярном мониторинге развернутого анализа крови, отсрочке очередного цикла лечения, профилактическом назначении антибиотиков и/или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г КСФ) при нейтропении и гемотрансфузий при анемии или тромбоцитопении в случае необходимости. Инфекции Миелосупрессия может привести к нейтропении и повышению риска возникновения инфекции. У пациентов на фоне лечения азацитидином отмечались серьезные нежелательные реакции, такие как сепсис, в том числе на фоне нейтропении, и пневмония, в некоторых случаях – с летальным исходом. В случае развития инфекции требуется назначение антибактериальной терапии и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г КСФ) при нейтропении. Кровотечение У пациентов, получающих лечение азацитидином, могут развиваться кровотечения, в том числе, относящиеся к категории серьезных нежелательных реакций, такие как желудочно-кишечные и внутричерепные кровотечения. Необходимо контролировать признаки и симптомы, позволяющие диагностировать кровотечение, в особенности у пациентов с исходной или развившейся на фоне основного лечения тромбоцитопенией. Гиперчувствительность У пациентов, получавших лечение азацитидином, отмечались реакции гиперчувствительности, относящиеся к категории серьезных. В случае развития анафилактических реакций лечение азацитидином должно быть немедленно прекращено, и назначена симптоматическая терапия. Со стороны кожи и подкожной ткани Большинство нежелательных реакций со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки отмечались в месте инъекции. Эти реакции никогда не приводили к отмене или уменьшению дозы азацитидина в ходе клинических исследований. Большинство реакций возникало во время двух первых циклов лечения, при этом отмечалась тенденция к их уменьшению при продолжении лечения. Такие местные нежелательные реакции, как сыпь, воспаление, зуд, эритема и поражение кожи могут потребовать назначения сопутствующей терапии антигистаминными препаратами, кортикостероидами и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Эти кожные реакции следует дифференцировать с инфекциями мягких тканей, развивающимися иногда в месте инъекций. Инфекции мягких тканей, включая флегмону и некротизирующий фасциит, в редких случаях приводящий к летальному исходу, были отмечены на фоне применения азацитидина в пострегистрационном периоде. Рекомендации по лечению инфекционных осложнений приведены выше. Со стороны желудочно-кишечного тракта На фоне лечения азацитидином наиболее часто отмечались запор, диарея, тошнота и рвота. Эти НЛР купировались с помощью симптоматических средств: противорвотных – при тошноте и рвоте, антидиарейных – при диарее, и слабительных – при запоре. Нарушения функций почек У пациентов, получавших лечение азацитидином, были отмечены нарушения функции почек, включавшие различные состояния от повышения концентрации креатинина и гематурии до почечного канальцевого ацидоза и почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом. Нарушения функций печени На фоне лечения азацитидином у пациентов с распространенными метастатическими поражениями печени отмечены случаи развития печеночной недостаточности и прогрессирующей печеночной комы с летальным исходом. Сердечно-сосудистые НЛР Данные, полученные в ходе клинических исследований у пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания или заболевания легких, показали, что частота нежелательных сердечно-сосудистых явлений существенно выше у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, получавших лечение азацитидином. Пациенты пожилого возраста Для пожилых пациентов ≥ 85 лет данные о безопасности применения азацитидина ограничены (в исследовании AZA-AML-001 участвовало 14 пациентов ≥ 85 лет [5,9 %]). Педиатрическая популяция В исследовании AZA
• JMML -001 28 педиатрических пациентов (от 1 месяца до 18 лет) получали азацитидин от МДС ( n = 10) или ювенильного миеломоноцитарного лейкоза ( JMML ) ( n = 18). У всех 28 пациентов было по крайней мере 1 нежелательное явление, а у 17 (60,7 %) произошло по крайней мере 1 нежелательное явление, связанное с лечением. Наиболее частыми нежелательными явлениями в педиатрической популяции в целом были гипертермия, гематологические нарушения, включая анемию, тромбоцитопению и фебрильную нейтропению, и желудочно-кишечные растройства, включая запор и рвоту. У трех (3) субъектов, в связи с началом лечения, возникло нежелательное явление, которое привело к прекращению приема препарата (гипертермия, прогрессирование заболевания и боль в животе). В исследовании AZA
• AML -004 7 педиатрических пациентов (в возрасте от 2 до 12 лет) получали азацитидин для лечения ОМЛ при молекулярном рецидиве после первой полной ремиссии [ CR 1]. У всех 7 пациентов наблюдалось как минимум 1 нежелательное явление, связанное с лечением. Наиболее частыми нежелательными явлениями были нейтропения, тошнота, лейкопения, тромбоцитопения, диарея и повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ). У двух пациентов произошло событие, связанное с лечением, которое привело к прерыванию курса (фебрильная нейтропения, нейтропения ). Новых сигналов по безопасности (у ограниченного числа педиатрических пациентов) получавших азацитидин в ходе клинического исследования обнаружено не было. Общий профиль безопасности соответствовал профилю взрослого населения. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http:// www. ndda. kz Дополнительные сведения