Состав — Бортезомиб Сандоз®

У пациентов с МКЛ (исследование LYM-3002) наблюдалась более высокая частота возникновения (56.7% против 5.8%) тромбоцитопении >3 степени в группе, принимавшей лечение препаратом Бортезомиб Сандоз ® (BR-CAP) по сравнению с группой, принимавшей лечение без препарата Бортезомиб Сандоз ® (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон [R-СНОР]). Обе группы терапии были сравнимы в отношении общей частоты возникновения случаев кровотечения всех степеней (6.3% в группе BR-CAP и 5.0% в группе R-СНОР), а также, случаев кровотечения 3 степени и выше (BR-САР: 4 пациента [1.7%]; R-CHOP: 3 пациента [1.2%]). Переливание тромбоцитов было проведено 22.5% пациентов в группе BR-CAP, по сравнению с 2.9% пациентов в группе R-СНОР. Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, связанных с лечением препаратом Бортезомиб Сандоз ®. В связи с этим, количество тромбоцитов следует контролировать перед введением каждой дозы препарата Бортезомиб Сандоз ®. Терапию препаратом Бортезомиб Сандоз ® необходимо приостановить, если количество тромбоцитов составляет <25000/мкл, или количество тромбоцитов составляет ≤30 000/мкл в случае комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном. Необходимо проводить тщательную оценку потенциальной пользы лечения против возможных рисков, особенно в случае наличия умеренной и тяжелой тромбоцитопении и факторов риска развития кровотечения. Во время лечения препаратом Бортезомиб Сандоз ® необходимо проводить полный анализ крови с дифференциалом и контролировать уровень тромбоцитов. Следует рассмотреть необходимость переливания тромбоцитов по клиническим показаниям. У пациентов с МКЛ между циклами наблюдалась транзиторная нейтропения, которая была обратимой и не имела свидетельств кумулятивной нейтропении. Наименьший уровень нейтрофилов отмечался на 11-й день каждого цикла лечения препаратом Бортезомиб Сандоз ® и обычно восстанавливался до исходного уровня к началу следующего цикла. В исследовании LYM-3002, колониестимулирующий фактор вводился 78% пациентов в группе BR-CAP и 61% пациентов в группе R-CHOP. Так как пациенты с нейтропенией находятся в группе повышенного риска развития инфекций, у таких пациентов необходимо проводить тщательный контроль на наличие признаков и симптомов инфекций и применять соответствующее лечение. Допускается введение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов для лечения гематологической токсичности в соответствии с применяемой стандартной практикой. В случае неоднократных задержек в проведении цикла следует рассмотреть необходимость профилактического применения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. Токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта При применении препарата Бортезомиб Сандоз ® очень часто наблюдаются токсические реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, в том числе тошнота, диарея, запор и рвота. Получены сообщения о кишечной непроходимости. В связи с этим, следует тщательно наблюдать за пациентами, страдающими запорами. Реактивация вируса Herpes zoster Рекомендуется проведение противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Бортезомиб Сандоз ®. У пациентов, получающих комбинированную терапию препаратом Бортезомиб Сандоз ® с мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была выше по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14% и 4% соответственно). У пациентов с МКЛ (исследование LYM-3002) частота возникновения инфекции Herpes zoster составила 6.7% в группе BR-CAP и 1.2% в группе R-CHOP. Реактивация и инфицирование вирусом гепатита B (HBV) При применении препарата Бортезомиб Сандоз ® в сочетании с ритуксимабом, у пациентов с риском инфицирования HBV до начала лечения необходимо проводить скрининг на наличие HBV. Носители гепатита В и пациенты с гепатитом В анамнезе должны тщательно наблюдаться на предмет выявления клинических и лабораторных признаков активной инфекции HBV во время и после комбинированного лечения ритуксимабом с препаратом Бортезомиб Сандоз ®. Необходимо рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по медицинскому применению ритуксимаба. Синдром лизиса опухоли Так как бортезомиб является цитотоксичным препаратом, способным вызывать быструю гибель злокачественных клеток и клеток МКЛ, возможно развитие осложнений синдрома лизиса опухоли. Риск развития синдрома лизиса опухоли повышен у пациентов с исходной высокой опухолевой массой. При лечении данных пациентов необходимо соблюдать тщательный контроль и применение соответствующих мер предосторожности. Сопутствующие лекарственные средства Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, принимающими лечение бортезомибом в сочетании с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при сочетании бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2C19. Необходимо убедиться в нормализации функции печени и соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих пероральные гипогликемические средства. Потенциальные иммунокомплекс-опосредованные реакции Были отмечены случаи потенциальных иммунокомплекс-опосредованных реакций, таких как, реакция по типу сывороточной болезни, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит. Необходимо прекратить применение бортезомиба, в случае возникновения серьезных реакций. Синдром обратимой задней энцефалопатии (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES) Имеются сообщения о развитии PRES у пациентов, получающих Бортезомиб Сандоз ®. PRЕS является редким, зачастую обратимым, неврологическим расстройством, которое может проявляться судорогами, гипертонией, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза используют методы визуализации головного мозга, предпочтительно магнитно-резонансную томографию (МРТ). Если у пациента развивается PRES, следует прекратить лечение препаратом Бортезомиб Сандоз ®. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами Бортезомиб проявляет свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 в исследованиях in vitro. Исходя из незначительного участия изофермента CYP2D6 в метаболизме бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата. Исследование лекарственного взаимодействия активного ингибитора изофермента CYP3A4 кетоконазола на фармакокинетику бортезомиба (при внутривенном введении) показало увеличение средних значений АUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими одновременно бортезомиб и активный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир). В исследовании лекарственного взаимодействия активного ингибитора изофермента CYP2C19 омепразола на фарма ко кинетику бортезомиба (при внутривенном введении) не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба. Исследование влияния рифампицина – активного индуктора изофермента CYP3A4 на фармакокинетику бортезомиба (при внутривенном введении) показало снижение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») для бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому не рекомендуется применять бортезомиб вместе с сильными индукторами CYP3A4, так как эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой. В том же исследовании оценивалось влияние дексаметазона – более слабого индуктора CYP3A4. Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба (при внутривенном введении). Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений АUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба (при внутривенном введении) на 17%. Это изменение считается клинически незначимым. При проведении клинических исследований были зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии у пациентов, страдающих диабетом, принимавших пероральные гипогликемические препараты. При применении препарата Бортезомиб Сандоз ® у пациентов, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов. Специальные предупреждения Контрацепция у мужчин и женщин Пациенты мужского и женского пола с детородным потенциалом должны использовать эффективные способы контрацепции во время и в течение 3 месяцев после завершения лечения. Беременность Клинические данные о влиянии бортезомиба на течение беременности отсутствуют. Тератогенный потенциал бортезомиба до конца не изучен. Препарат Бортезомиб Сандоз ® не должен применяться во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения препаратом Бортезомиб Сандоз ®. Если препарат Бортезомиб Сандоз ® применяется при беременности или беременность наступает на фоне применения препарата, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода. Бортезомиб Сандоз ® не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует лечения Бортезомиб Сандоз ®. Талидомид - известное тератогенное действующее вещество для человека, которое вызывает серьезные дефекты опасные для жизни врожденные. Талидомид противопоказан во время беременности и женщинам детородного возраста, если не соблюдаются все условия программы профилактики беременности талидомидом. Пациенты, получающие Бортезомиб Сандоз ® в сочетании с талидомидом, должны придерживаться программы профилактики беременности с применением талидомида. Обратитесь к краткой характеристике продукта талидомид для получения дополнительной информации. Лактация Неизвестно выделяется ли бортезомиб с молоком у человека. Из-за риска возникновения тяжелых побочных действий у вскармливаемого грудью ребенка, грудное вскармливание должно быть прекращено во время лечения препаратом Бортезомиб Сандоз ®. Фертильность Исследования фертильности с Бортезомиб Сандоз ® не проводились. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения препаратом Бортезомиб Сандоз ® утомляемости, головокружения, обморока, ортостатической/постуральной гипотензии, зрительных расстройств и других побочных действий, которые могут повлиять на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Рекомендации по применению Режим дозирования Лечение препаратом Бортезомиб Сандоз ® должно инициироваться и проводиться под наблюдением врача, имеющего квалификацию и опыт в использовании химиотерапевтических средств. Разведение и введение препарата Бортезомиб Сандоз ® должно осуществляться обученным медицинским персоналом. Режим дозирования при прогрессирующей множественной миеломе (пациенты, которые получили как минимум 1 предшествующую терапию) Монотерапия Рекомендуемая доза препарата Бортезомиб Сандоз ®, порошок для приготовления раствора для инъекций, 1.0 мг, составляет 1.3 мг/м 2 площади поверхности тела, которая вводится путем внутривенных инъекций дважды в неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. После достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 циклов лечения препаратом Бортезомиб Сандоз ®. Пациентам, у которых достигнут клинический ответ, но не достигнуто полной ремиссии рекомендуется проведение в общей сложности до 8 циклов терапии препаратом Бортезомиб Сандоз ®. Между введением последовательных доз препарата должно пройти не менее 72 ч. Рекомендации по коррекции дозы во время лечения и повторного начала лечения при монотерапии препаратом. При развитии гематологической токсичности 4-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно возобновить с дозой, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м 2 снижают до 1.0 мг/м 2; дозу 1.0 мг/м 2 снижают до 0.7 мг/м 2 ). Если симптомы токсичности не устраняются или они вновь появляются со сниженной дозой, следует рассмотреть необходимость прекращения терапии бортезомибом, продолжение терапии возможно только в случае, если преимущества лечения значительно превышают потенциальный риск. Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия При появлении связанной с применением бортезомиба нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с описанным в таблице 1. У пациентов с тяжелой нейропатией в анамнезе Бортезомиб Сандоз ® можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза. Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии Тяжесть периферической нейропатии* Изменение дозы и режим введения 1-я степень (бессимптомная, потеря глубокого сухожильного рефлекса или парестезия) без боли или утраты функции Доза и режим введения не требуют коррекции 1-я степень с болью или 2-я степень (умеренно-выраженные симптомы, снижение по шкале инструментальной активности в повседневной жизни)** Снизить дозу до 1.0 мг/м 2 или изменить схему введения препарата до 1.3 мг/м 2 один раз в неделю. 2-я степень с болью или 3-я степень (тяжелые симптомы, ограничения элементарных действий по самообслуживанию)*** Приостановить применение препарата до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата до 0.7 мг/м 2 один раз в неделю. 4-я степень (осложнения, опасные для жизни, требуется срочное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия Прекратить применение препарата.
• Классификация основана на общих критериях токсичности NCI (Национального института рака) СТСАЕ v.4 (Общих критериев терминологии обозначения побочных действий). ** Инструментальная активность в повседневной жизни: способность готовить пищу, покупать продукты и одежду, пользоваться телефоном, пользоваться деньгами и др.; *** Ежедневные активности по самообслуживанию: способность самостоятельно купаться, одевать и снимать одежду, принимать пищу, пользоваться туалетом, принимать лекарственные препараты и не находиться прикованным к постели. Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином Рекомендуемая дозировка препарата Бортезомиб Сандоз ®, порошок для приготовления раствора для инъекций, 1.0 мг, составляет 1.3 мг/м 2 поверхности тела, которая вводится путем внутривенных инъекций дважды в неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата должен составлять не менее 72 часов. Дозировка пегилированного липосомального доксорубицина составляет 30 мг/м 2, которая вводится на 4 день 21-дневного цикла лечения препаратом Бортезомиб Сандоз ® в виде 1-часовой внутривенной инфузии, введенной после инъекции препарата Бортезомиб Сандоз ®. Может применяться до 8 циклов данной комбинированной терапии, до тех пор, пока заболевание не прогрессирует, и пациенты переносят лечение. Пациенты, достигшие полного терапевтического ответа, могут продолжить лечение и принять как минимум еще 2 цикла лечения после первого подтверждения полного ответа, даже если это потребует более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжить лечение до тех пор, пока лечение переносится, и пациенты продолжают отвечать. Для получения дополнительной информации касательно пегилированного липосомального доксорубицина следует обратиться к инструкции по медицинскому применению данного препарата. Комбинированная терапия с дексаметазоном Рекомендуемая дозировка препарата Бортезомиб Сандоз ®, порошок для приготовления раствора для инъекций, 1.0 мг, составляет 1.3 мг/м 2 поверхности тела, которая вводится путем внутривенных инъекций дважды в неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата должен составлять не менее 72 часов. Дозировка дексаметазона составляет 20 мг, которая принимается перорально на 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни в цикле лечения препаратом Бортезомиб Сандоз ®. Пациенты, достигшие ответа или стабилизации заболевания после 4 циклов данной комбинированной терапии, могут продолжить получать такую же комбинацию на протяжении максимум 4 дополнительных циклов. Для получения дополнительной информации касательно применения дексаметазона следует обратиться к инструкции по медицинскому применению данного препарата. Коррекция дозы при комбинированной терапии у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой Для коррекции доз при комбинированной терапии необходимо следовать руководству по коррекции доз в соответствии с описанным выше для монотерапии. Режим дозирования для пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения и которые не подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном Препарат Бортезомиб Сандоз ®, порошок для приготовления раствора для инъекций, 1.0 мг, вводят внутривенно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в соответствии с рекомендациями, описанными в таблице 2. Данный 6-недельный период считается циклом лечения. В 1-4 циклах бортезомиб применяют 2 раза в неделю на 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32 дни. В 5-9 циклах бортезомиб применяют 1 раз в неделю на 1, 8, 22 и 29 дни. Интервал между последовательными введениями препарата должен составлять не менее 72 часов. Мелфалан и преднизон должны приниматься перорально на 1, 2, 3 и 4 дни первой недели каждого цикла лечения препаратом. Применяется девять циклов лечения данной комбинированной терапии. Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Бортезомиб Сандоз ®, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном 2 раза в неделю (циклы 1-4) Неделя 1 2 3 4 5 6 Бортезомиб Сандоз ® (1.3 мг/м 2 ) день 1 -- -- день 4 день 8 день 11 период отдыха день 22 день 25 день 29 день 32 период отдыха Мелфалан (9 мг/м 2 ) + Пpеднизон (60 мг/м 2 ) день 1 день 2 день 3 день 4 -- -- период отдыха -- -- -- -- период отдыха 1 раз в неделю (циклы 5-9) Неделя 1 2 3 4 5 6 Бортезомиб Сандоз ® (1.3 мг/м 2 ) день 1 -- -- -- день 8 период отдыха день 22 день 29 период отдыха Мелфалан (9 мг/м 2 ) + Пpеднизон (60 мг/м 2 ) день 1 день 2 день 3 день 4 -- период отдыха -- -- период отдыха Коррекция дозы во время лечения и началом повторной комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном Перед началом нового цикла лечения: Содер жание тромбоцитов должно быть ≥ 70x10 9 /л Абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) ≥ 1.0x10 9 /л Негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения препаратом Бортезомиб Сандоз ® в комбинации с мелфаланом и преднизоном Токсичность Коррекция или отсрочка дозы Гематологическая токсичность в течение цикла: Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, либо тромбоцитопения с кровотечением в предыдущем цикле В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25% Содержание тромбоцитов ≤ 30 x 10 9 /л или АСН ≤ 0.75 x 10 9 /л в день введения препарата Бортезомиб Сандоз ® (кроме 1-го дня) Отложить введение препарата Бортезомиб Сандоз ® Если в цикле лечения препаратом Бортезомиб Сандоз ® отложено несколько доз (≥3 доз в период применения препарата 2 раза в неделю или ≥2 доз в период применения препарата 1 раз в неделю) Доза препарата Бортезомиб Сандоз ® должна быть снижена на 1 ступень (с 1.3 мг/м 2 до 1.0 мг/м 2; с 1.0 мг/м 2 до 0.7 мг/м 2 ) Негематологическая токсичность ≥3 степени Применение препарата Бортезомиб Сандоз ® откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. После этого лечение препаратом Бортезомиб Сандоз ® можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1.3 мг/м 2 до 1.0 мг/м 2; с 1.0 мг/м 2 до 0.7 мг/м 2 ). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бортезомиб Сандоз ®, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано в таблице 1 Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов. Рекомендуемая схема дозирования препарата Бортезомиб Сандоз ® для пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, с возможностью трансплантации стволовых клеток (индукционная терапия). Комбинированная терапия с дексаметазоном Рекомендуемая доза препарата Бортезомиб Сандоз ®, порошок для приготовления раствора для инъекций, 1.0 мг, составляет 1.3 мг/м 2 поверхности тела, которая вводится путем внутривенных инъекций дважды в неделю в течение 2-х недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата должен составлять не менее 72 часов. Дозировка дексаметазона составляет 40 мг, которая принимается перорально на 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11 дни цикла лечения препаратом Бортезомиб Сандоз ®. Проводится четыре цикла данной комбинированной терапии. Таблица 4. Режим дозирования при комбинированной терапии препаратом Бортезомиб Сандоз ® у пациентов, с ранее нелеченной множественной миеломой, и которые подходят для трансплантации кроветворных стволовых клеток Бортезомиб Сандоз ® + дексаметазон Циклы 1-4 Неделя 1 2 3 Бортезомиб Сандоз ® (1.3 мг/м 2 ) день 1, 4 день 8, 11 период отдыха Дексаметазон 40 мг день 1, 2, 3, 4 день 8, 9, 10, 11
• Бортезомиб Сандоз ® + дексаметазон+ талидомид Цикл 1 Неделя 1 2 3 Бортезомиб Сандоз ® (1.3 мг/м 2 ) день 1, 4 день 8, 11 период отдыха Талидомид a 50 мг Ежедневно Ежедневно
• Талидомид a 100 мг
• - Ежедневно Дексаметазон 40 мг день 1, 2, 3, 4 день 8, 9, 10, 11
• Цикл 2-4 b Бортезомиб Сандоз ® (1.3 мг/м 2 ) день 1, 4 день 8, 11 период отдыха Талидомид a 200 мг Ежедневно Ежедневно Ежедневно дексаметазон 40 мг день 1, 2, 3, 4 день 8, 9, 10, 11
• a Доза талидомида увеличивается до 100 мг с 3 недели цикла 1, только если переносится 50 мг, и до 200 мг со 2 цикла и далее, если переносится 100 мг. b Пациентам, достигшим хотя бы частичного ответа после 4 циклов, можно назначить до 6 циклов. Коррекция дозы для пациентов с возможностью трансплантации Коррекцию дозы препарата Бортезомиб Сандоз ® необходимо проводить в соответствии с правилами по модификации дозы, описанными для монотерапии. В случае развития токсических реакций при терапии препаратом Бортезомиб Сандоз ® в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными препаратами, следует рассмотреть соответствующее снижение дозы для этих препаратов в соответствии с рекомендациями в инструкции по медицинскому применению. Рекомендуемая схема дозирования препарата Бортезомиб Сандоз ® для пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой (МКЛ) Комбинированная терапия ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (BR-CAP). Рекомендуемая доза препарата Бортезомиб Сандоз ®, порошок для приготовления раствора для инъекций, 1.0 мг, составляет 1.3 мг/м 2 площади поверхности тела, которая вводится путем внутривенных инъекций дважды в неделю в течение 2-х недель на 1, 4, 8 и 11 день, с последующим 10-дневным периодом отдыха с 12 по 21 день. Данный 3-х недельный период считается циклом лечения. Рекомендуется проведение шести циклов лечения препаратом Бортезомиб Сандоз ®, в то же время, для пациентов с впервые полученным клиническим ответом на 6 цикле, может быть назначено два дополнительных цикла лечения препаратом Бортезомиб Сандоз ®. Интервал между последовательными введениями препарата должен составлять не менее 72 часов. Следующие лекарственные средства вводят в 1-й день каждого 3-х недельного цикла лечения препаратом Бортезомиб Сандоз ® путем внутривенных инфузий: ритуксимаб 375 мг/м 2, циклофосфамид 750 мг/м 2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м 2. Преднизон назначают перорально в дозе 100 мг/м 2 на 1, 2, 3, 4 и 5 день каждого цикла лечения препаратом Бортезомиб Сандоз ®. Коррекция дозы во время лечения пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой До начала нового цикла терапии: Количество тромбоцитов должно составлять ≥100.000 клеток/мкл и абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) должно составлять ≥1.500 клеток/мкл. Количество тромбоцитов должно составлять ≥75.000 клеток/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки. Гемоглобин ≥8 г/дл Негематологическая токсичность должна нормализоваться до 1-ой степени или исходного уровня. Лечение препаратом Бортезомиб Сандоз ® следует приостановить при возникновении негематологической токсичности ≥3 степени, связанной с применением препарата Бортезомиб Сандоз ® (за исключением нейропатии) или гематологической токсичности ≥3 степени. Данные по коррекции дозы см. в таблице 5 ниже. Для лечения гематологической токсичности может быть введен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в соответствии с применяемой стандартной практикой. Профилактическое применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов следует рассматривать в случае неоднократных задержек в проведении циклов лечения. Для лечения тромбоцитопении следует рассмотреть необходимость переливания тромбоцитов в соответствии с клиническими показаниями. Таблица 5. Коррекция дозы во время лечения пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой. Токсичность Коррекция или отсрочка дозы Гематологическая токсичность Нейтропения ≥3 степени с лихорадкой, нейтропения 4 степени более 7 дней, количество тромбоцитов <10.000 клеток/мкл Отложить применение препарата Бортезомиб Сандоз ® до 2-х недель до установления у пациента Бортезомиб Сандоз ® ≥750 клеток/мкл и количества тромбоцитов ≥25.000 клеток/мкл. Если после приостановки применения препарата Бортезомиб Сандоз ® токсичность не снижается, до указанных выше уровней, следует прекратить прием препарата Бортезомиб Сандоз ®. Если токсичность устраняется, т.е. у пациента наблюдается уровень АСН ≥750 клеток/мкл и количество тромбоцитов ≥25.000 клеток/мкл, то прием препарата Бортезомиб Сандоз ® может быть возобновлен в дозе, сниженной на один уровень (с 1.3 мг/м 2 до 1 мг/м 2, или с 1 мг/м 2 до 0.7 мг/м 2 ). Если количество тромбоц итов <25.000 клеток/мкл или АСН <750 клеток/мкл в день приема препарата Бортезомиб Сандоз ® (отличный от 1-го дня каждого цикла) Необходимо отложить лечение препаратом Бортезомиб Сандоз ®. Негематологическая токсичность ≥3 степени, связанная с приемом препарата Бортезомиб Сандоз ® Терапию препаратом Бортезомиб Сандоз ® следует отложить до тех пор, пока симптомы токсичности не снизятся до 2 степени или ниже. Затем, прием препарата Бортезомиб Сандоз ® может быть возобновлен в дозе, сниженной на один уровень дозы (с 1.3 мг/м 2 до 1 мг/м 2, или с 1 мг/м 2 до 0.7 мг/м 2 ). При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата Бортезомиб Сандоз ®, дозу препарата корректируют в соответствии с таблицей 1. Кроме того, если препарат Бортезомиб Сандоз ® применяется в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, в случае появления токсичности необходимо рассмотреть соответствующее снижение дозы этих лекарственных средств, в соответствии с рекомендациями в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства. Особые группы пациентов Применение у пожилых пациентов Нет оснований полагать о необходимости корректировки дозы для пациентов старше 65 лет с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой. Исследований по использованию препарата Бортезомиб Сандоз ® у пожилых пациентов, ранее не получавших лечения множественной миеломы и подходящих для химиотерапии высокими дозами с трансплантацией кроветворных стволовых клеток не проводилось. В связи с этим, рекомендации по дозированию для данной группы пациентов отсутствуют. В исследовании, проведенном среди пациентов с ранее не леченной мантийноклеточной лимфомой, 42.9% и 10.4% пациентов, получавших препарат Бортезомиб Сандоз ®, были в возрасте 65-74 лет и ≥75 лет, соответственно. У пациентов в возрасте ≥75 лет, обе схемы лечения ВR-CAP и R-CHOP, переносились хуже. Пациенты с нарушением функции почек У пациентов со средним и умеренным нарушением функции почек фармакокинетика бортезомиба не изменяется (клиренс креатинина >20 мл/мин/1.73 м 2 ); в связи с чем, коррекции дозы у данной группы пациентов не требуется. Нет достоверных данных относительно изменения фармакокинетики бортезомиба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, которым не проводится диализ (клиренс креатинина 20 мл/мин/1.73 м 2 ). Так как диализ может привести к снижению концентраций бортезомиба, препарат Бортезомиб Сандоз ® следует вводить после процедуры диализа. Пациенты с нарушением функции печени У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется; им следует назначать препарат Бортезомиб Сандоз ® в рекомендованных дозах. Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени рекомендуется начинать лечение со сниженной дозы препарата Бортезомиб Сандоз ®, соответствующей 0.7 мг/м 2 на одну инъекцию во время первого цикла лечения, следует принять во внимание возможность последующего повышения дозы до 1.0 мг/м 2 или снижения дозы до 0.5 мг/м 2 в зависимости от переносимости пациентом препарата. Таблица 6. Рекомендуемая коррекция начальной дозы препарата Бортезомиб Сандоз ® у пациентов с нарушением функции печени Степень нарушения функции печени* Уровень билирубина Уровни СГОТ (АСТ) Модификация начальной дозы Легкая <1.0 × ВПН >ВПН Нет >1.0×-1.5 × ВПН Любые Нет Средняя >1.5×-3 × ВПН Любые Уменьшить дозу препарата Бортезомиб Сандоз ® до 0.7 мг/м 2 в первом цикле. Рассмотреть увеличение дозы до 1.0 мг/м 2 или дальнейшее снижение дозы до 0.5 мг/м 2 в последующих циклах в зависимости от переносимости терапии. Тяжелая >3 × ВПН Любые СГОТ = сывороточный уровень глутамат-оксалоацетат-трансаминазы; АСТ = аспартатаминотрансфераза; ВПН = верхний предел нормальных значений
• Согласно классификации рабочей группы по дисфункции органов NCI по категоризации нарушений печени (легкий, умеренный, тяжелый) Дети Эффективность и безопасность применения препарата Бортезомиб Сандоз ® у пациентов моложе 18 лет не установлена. Согласно данным, имеющиеся на текущий момент, рекомендации по способу применения и дозам не могут быть даны. Способ применения Препарат Бортезомиб Сандоз ®, порошок для приготовления раствора для инъекций, 1.0 мг, показан только для внутривенного введения. Препарат не должен вводиться иными способами. ПРИ ИНТРАТЕКАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ БЫЛИ ЗАФИКСИРОВАНЫ СЛУЧАИ СМЕРТИ. Концентрация приготовленного раствора препарата для внутривенного введения составляет 1 мг/мл бортезомиба. Препарат Бортезомиб Сандоз ® является противоопухолевым средством. Следует соблюдать осторожность при его приготовлении и введении. Рекомендуется надевать перчатки и прочие защитные средства во избежание контакта препарата Бортезомиб Сандоз ® с кожей. Рекомендуется строго соблюдать надлежащую технику асептики во время обращения с препаратом Бортезомиб Сандоз ®, поскольку он не содержит консерванта. При применении препарата Бортезомиб Сандоз ® в комбинации с другими лекарственными средствами, необходимо также изучить инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных средств. Приготовление раствора и введение препарата Бортезомиб Сандоз ® Каждый флакон препарата Бортезомиб Сандоз ®, порошок для приготовления раствора для инъекций 1.0 мг должен быть растворен 1 мл раствора натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%). Растворение порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения каждый мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Приготовленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, с конечным рН от 4 до 7. Приготовленный раствор до введения должен проверяться визуально на содержание твердых частиц и обесцвечивание. Если наблюдается любое изменение цвета или наличие твердых частиц, то приготовленный раствор не должен использоваться и должен быть утилизирован. Приготовленный раствор 1.0 мг, вводится путем внутривенной болюсной инъекции в течение 3-5 секунд через периферический или центральный венозный катетер с последующим промыванием раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0.9%). Интервал между последовательными введениями препарата Бортезомиб Сандоз ® должен составлять не менее 72 часов. Меры, которые необходимо принять в случае передозировки Симптомы: