Энзалутамид Сандоз® (Энзалутамид) · Капсулы 40 Миллиграмм
Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на действие энзалутамида
Ингибиторы CYP2C8
Фермент CYP2C8 играет важную роль в элиминации энзалутамида и в формировании его активного метаболита. После перорального приема сильного ингибитора CYP2C8 гемфиброзила (600 мг дважды в день) здоровыми субъектами мужского пола средняя А
U
С энзалутамида увеличилась на 326%, тогда как С
max
энзалутамида уменьшилась на 18%. Для суммы несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита, А
U
С увеличилась на 77%, в то время как С
max
снизилась на 19%. Во время лечения энзалутамидом следует избегать приема сильных ингибиторов (например, гемфиброзил) фермента CYP2C8, или использовать их с осторожностью. Если пациентам необходимо совместно применять сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида следует снизить до 80 мг один
раз в день.
Ингибиторы CYP3A4
Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме энзалутамида. После приема сильного ингибитора фермента CYP3A4 итраконазола (200 мг один раз в день) здоровыми добровольцами мужского пола, AUC энзалутамида увеличилась на 41%, в то время как C
max
не изменилась. Для суммы несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита, AUC увеличилась на 27% тогда как C
max
снова осталась без изменений. При совместном применении Энзалутамид Сан
доз
®
с ингибиторами или индукторами CYP3A4 коррекция дозы не требуется.
Индукторы фермента
CYP
2
C
8 и
CYP
3
A
4
После перорального приема среднего индуктора фермента
CYP
2
C
8 и сильного индуктора
CYP
3
A
4,
рифампина
(600 мг один раз в день) здоровыми мужчинами,
AUC
энзалутамида
вместе с активным метаболитом снижалась на 37%, в то время как показатель
C
max
не менялась. При назначении препарата Энзалутамид Сандоз
®
од
новременно с индукторами фермента
CYP
2
C
8 и
CYP
3
A
4 корректировка дозы не требуется.
Потенциальное влияние энзалутамида на действие других лекарственных препаратов
Индукция ферментов
Энзалутамид является мощным индуктором ферментов
,
повышает
их
синтез и переносчиков, поэтому он взаимодействует со многими обычными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или транспортерами. Снижение концентрации в плазме может быть существенным и вести к потере или уменьшению клинического эффекта. Существует также риск роста образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2В6, CYP2C9, CYP2C19 и уридин-5'-дифосфат глюкуронозилтрансфераза. Также возможна индукция транспортного белка Р-гликопротеина и других транспортеров, а также, например, белка множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1).
В исследованиях
in vivo
было продемонстрировано, что э
нзалутамид является сильным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Совместное применение энзалутамида (160 мг один раз в день) у больных раком предстательной железы привело к 86%-ному снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4), 56%-ному снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) и 70%-ному снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19). Также возможна индукция
UGT
1
A
1. В клиническом исследовании с участием пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы препарат Энзалутамид Сандо
з
®
(160 мг один раз в день) не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику внутривенно введенного доцетаксела (75 мг/м
2
методом инфузии один раз в 3 недели). AUC
доцетаксела
снизилась на 12% [
среднее геометрическое отношение = 0,882 (90% ДИ: 0,767, 1,02], в то время как показатель
C
max
снизился на 4% [среднее геометрическое отношение = 0,963 (90% ДИ: 0,834, 1,11].
Также препарат взаимодействует с определенными лекарственными средствами, которые элиминируются в процессе метаболизма или активного транспорта. Если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекцию дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме сделать не так просто, приема этих лекарственных средств следует избегать или использовать их с осторожностью. Предполагается, что, риск повреждения печени после
приема парацетамола выше у пациентов, которые одновременно принимали индукторы ферментов.
К группе лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с препаратом, относятся, не ограничиваясь:
- анальгетики (например, фентанил, трамадол)
- антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин)
- противоопухолевые агенты (например, кабазитаксел)
- антиэпилептики (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота)
- нейролептики (например, галоперидол)
- антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин, клопидогрел)
- бета-блокаторы (например, бисопролол, пропранолол)
- блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)
- сердечные гликозиды (например, дигоксин)
- кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон)
- антивирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир)
- снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем)
- иммунодепрессант (например, такролимус)
- ингибитор протонной помпы (например, омепразол)
- статины, метаболизируемые с участием фермента CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин)
- тиреоидные средства (например, левотироксин)
Все индукционные возможности энзалутамида могут проявиться приблизительно через 1 месяц после начала лечения, после достижения равновесной плазменной концентрации энзалутамида, хотя некоторые индукционные эффекты могут стать заметными и раньше. У пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые являются субстратами ферментов CYP2В6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1, следует оценивать возможное снижение фармакологического воздействия (или увеличение воздействия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом корректировать дозу. Учитывая длительный период полувыведения энзалутамида (5,8 с
уток), влияние на образование ферментов может сохраняться в течение одн
ого месяца и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении лечения энзалутамидом может потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих лекарственных средств.
Субстраты
CYP
1А2 и
CYP
2
C
8
Энзалутамид (160 мг один раз в день) не вызывает клинически значимых изменений в
AUC
или С
max
кофеина (субстрата
CYP
1А2) или пиоглитазона (субстрат
CYP
2
C
8).
AUC
пиоглитазона увеличилась на 20%, в то время, как С
max
снизилась на 18 %
.
AUC
или С
max
кофеина уменьшились на 11% и 4%
соответственно.
Если с
убстрат
CYP
1А2 или
CYP
2
C
8 применяют совместно с Энзалутамид Сандоз
®
, корректировка дозы не требуется.
Субстраты P-гликопротеина
Данные исследований
in vitro
показывают, что энзалутамид может быть ингибитором эффлюксного переносчика P-гликопротеина. Умеренный ингибирующий эффект энзалутамида в равновесном состоянии на P-
гликопротеина наблюдался в исследовании у пациентов с раком предстательной железы, которые получали однократную пероральную дозу зондового P-
гликопротеина -субстрата дигоксина до и одновременно с энзалутамидом (одновременное введение сопровождалось прием энзалутамида в дозе 160 мг один раз в день в течение как минимум 55 дней). AUC и C
max
дигоксина увеличились на 33% и 17% соответственно. Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами для Р-гликопротеина (например, колхицин, дабигатран этекс
илат, дигоксин), при одновременном применении с Энзалутамид Сандоз
®
следует использовать с осторожностью, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме может потребоваться корректировка дозы.
Субстрат
BCRP
В равновесном состоянии энзалутамид не вызывал клинически значимых изменений в воздействии пробного субстрата белка резистентности рака молочной железы (BCRP) розувастатина у пациентов с раком предстательной железы, которые получали однократную пероральную дозу розувастатина до и одновременно с энзалутамидом (одновременное введение с последующим введением в равновесном состоянии) минимум 55 дней приема энзалутамида 160 мг один раз в день). AUC розувастатина снизилась на 14%, а Cmax увеличилась на 6%. Коррекция дозы не требуется при одновременном применении субстрата BCRP с энзалутамидом.
Субстраты MRP2, OAT3 и OCT1
На основании данных
in vitro
, нельзя исключить ингибирования MRP2 (в кишечнике), а также переносчиков органических анионов человека 3 типа (OAT3) и переносчиков органических катионов человека 1 (OCT1) (системного). Теоретически, индукция этих переносчиков также возможна, и суммарный эффект в настоящее время неизвестен.
Лекарственные препараты, приводящие к удлинению интервала
QT
Ввиду того, что
андрогендепривационная
терапия может приводить к удлинению интервала
QT
, следует провод
ить тщательную оценку одновременного приема
Энзалутамид
Сандоз
®
с: лекарственными средствами, которые удлиняют интервал
QT
; или лекарственными средствами, которые могут привести к трепетанию/мерцанию желудочков, например, антиаритмические препараты группы
Ia
(например,
хинидин
,
дизопирамид
) или группы
III
(например, амиодарон,
соталол
,
дофетилид
,
ибутилид
), а также метадон,
моксифлоксацин
, нейролептики и т.д.
Влияние пищи на воздействие энзалутамида
Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на степень воздействия энзалутамида. Энзалутамид Сандоз
®
можно применять независимо от приема пищи.
Специальные предупреждения
Беременность
Энзалутамид Сандоз
®
противопоказан для использования у беременных или планирующих берем
енность женщин.
Л
актаци
я
Не известно, присутствует ли энзалутамид в материнском молоке. Энзалутамид и/или его метаболиты секретируются в молоке крысы.
Контрацепция для мужчин и женщин
Нет данных, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальный контакт с беременной женщиной, во время и в течение 3 месяцев после лечения энзалутамидом требуется использование презерватива. Если пациент имеет сексуальный контакт с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения. Исследования показали репродуктивную токсичность препарата.
Энзалутамид Сан
доз
®
не должен применяться другими лицами, кроме пациента и лиц, осуществляющих уход за ним, и особенно женщинами, которые беременны или могу
т забеременеть. Мягкие капсулы не следует растворять или открывать.
Способность к зачатию
Исследования на животных показали, что энзалутамид оказывает воздействие на репродуктивную систему у самцов крыс и собак. Этот препарат может нанести вред нерожденному ребенку или потенциальную потерю беременности, если препарат принимают беременные женщины.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Энзалутамид Сан
доз
®
может иметь умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, так как были зарегистрированы психические
и неврологические нарушения, включая судороги. Пациенты должны быть предупреждены о потенциальном риске возникновения психических и неврологических нарушений при вождении или эксплуатации механизмов. Исследований с целью определения воздействия применения энзалутамида на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось.
Рекомендации по применению
Лечение энзалутамидом должно начинаться и контролироваться специалистами, имеющими опыт медикаментозного лечения рака предстательной железы
Режим дозирования
Рекомендуемая суточная доза Энзалутами
д Сандоз
®
сос
тавляет 160 мг (четыре капсулы по 40 мг) внутрь 1 раз в день.
Одновременное применение с сильными ингибиторами фермента CYP2C8
По возможности, следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов фермента CYP2C8. Если пациент должен одновременно принимать сильный ингибитор фермента CYP2C8, дозу энзалутамида необходимо снизить до 80 мг один раз в день. Если применение сильного ингибитора фермента CYP2C8 прекращено, дозу энзалутамида следует повысить до первоначального уровня.
Особые группы пациентов
Дети
Нет данных о возможном применении препарата у детей для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы и метастатического гормон чувствительного рака простаты.
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы у пожилых людей не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (классы А, B и C по шкале Чайлд-Пью). Однако увеличение времени полувыведения препарата было отмечено у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Пациенты с почечной недостаточностью
Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и с терминальной стадией почечной недостаточности препарат должен применяться с осторожностью.
Метод и путь введения
Энзалутамид Сандо
з
®
предн
азначен для перорального применения. Капсулы не следует разжевывать, растворять или открывать, их следует проглатывать целиком, запивая водой, их можно принимать независимо от приема пищи
.
Разжевывание капсулы может вызвать неприятный привкус во рту. Нарушение пленочной оболочки препарата может привести к быстрой деградации активного ингредиента, а также может вызвать раздражение кожи у пациентов или лиц, осуществляющих уход. Это также может вызвать изменение всасывания препарата и привести к неточной дозировке.
Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата
Если пациент пропустил прием
Энзалутамид
Сандоз
®
в
обычное время, предписанную дозу следует принять как можно ближе к обычному времени. Если пациент пропустил прием препарата в течение целого дня, лечение следует возобновить на следующий день с обычной суточной дозы.
Если у пациента развивается токсичность 3 степени и выше или опасные нежелательные реакции, прием препарата необходимо отменить на одну
неделю или до снижения симптомов до уровня 2 степени и ниже, а затем, если это оправдано, возобновить прием в такой же или уменьшенной дозировке (120 или 80 мг).
Меры, которые необходимо принять в случае передозировки
Антидот для применения при передозировке энзалутамида отсутствует. В случае передозировки следует прекратить терапию энзалутамидом и начать общую симптоматическую терапию с учетом периода полувыведения 5,8 дней. После передозировки у пациентов может быть повышен риск развития судорог.
Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата
При наличии вопросов по применению препарата, обратитесь к лечащему врачу.
Описание нежелательных реакций,
которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае
Наиболее частыми нежелательными реакциями являются астения/утомляемость, гиперемия, гипертензия, переломы и падения. Другие важные нежелательные реакции включают
ишемическую болезнь сердца, судороги,
когнитивные расстройства и нейтропению.
Судороги развивали
сь у 0,54 % пациентов, получавших энзалутамид, у
0,
2
% па
циентов, получавших плацебо, и 0,3 % пациентов, получавших бикалутамид.
Были зарегистрированы редкие случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии у пациентов, получавших
энзалутамид
.
Сообщалось о развитии синдрома Стивенса-Джонсона при лечении препаратом
Энзалутамид
Нежелательные реакции, отме
ченные во время клинических исследований, перечислены ниже по категории частоты встречаемости. Категории по частоте встречаемости определены следующим образом:
очень часто
(≥1/10);
часто
(от ≥1/100 до <1/10);
нечасто
(от ≥1/1000 до <1/100);
редко
(от ≥1/10 000 до <1/1000);
очень редко
(<1/10 000);
неизвестно
(невозможно оценить на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы по частоте встречаемости нежелательные реакции перечислены в порядке убывания серьезности.
Очень часто:
- астения/утомляемость
- гиперемия, артериальная гипертензия
- падения
- переломы
‡
Часто:
- тревожность
- головная боль, нарушения памяти, амнезия, наруше
ние внимания,
расстройство вкуса (дисгевзия), синдром беспокойных ног
- сухость кожных покровов, кожный зуд
- ишемическая болезнь сердца
†
- гинекомастия
Нечасто:
- лейкопения, нейтропения
- зрительные галлюцинации
- когнитивные расстройства, судороги
- повышение уровня печеночных ферментов
Сообщения, полученные в пост-маркетинговый период
Частота неизвестна:
- тромбоцитопения
- отек лица, отек языка, отек губ, отек глотки
- синдром обратимой задней энцефалопатии
- удлинение интервала
QT
- тошнота, рвота, диарея
-
мультиформная эритема (кожная реакция, вызывающая красные пятна или пятна на коже, которые могут выглядеть как мишень или «бычий глаз» с темно-красным центром, окруженным более бледными красными кольцами),
сыпь
- миалгия, мышечный спазм, мышечная слабость, боль в спине
- Синдром Стивенса-Джонсона
* Спонтанные отчеты, полученные в ходе пострегистрационного опыта применения
¥ По оценке с использованием узкого термина SMQ "Судороги", включая судороги, большой эпилептический припадок, сложные парциальные припадки, парциальные припадки и эпилептический статус. Включая редкие случаи припадков с осложнениями, приводящими к смертельному исходу.
† По оценке с использованием узких терминов SMQ "Инфаркт миокарда" и "Другие виды ишемической болезни сердца", включая следующие термины предпочтительного употребления, наблюдаемые, как минимум, у 2 пациентов в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях III фазы: стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, острый инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, ишемия миокарда и артериосклероз коронарных артерий.
‡ Включая все термины предпочтительного употребления со словом "перелом" в костях.
Описание отдельных нежелательных реакций
Судороги
В контролируемых клинических исследованиях
у 31 пациента (0,6%) из 5110 пациентов
, получавших терапию энзалутамидом в суточной дозе 160 мг было отмечено развитие судорог, в то время как в группе пациентов, получавших плацебо и получавших бикалутамид, развитие судорог было отмечено у четверых пациентов (<0.2%) и одного пациента (0.3%), соответственно. Доза представляется важным предиктором риска развития судорог, о чем свидетельствуют данные доклинических исследований и данные исследований с увеличением дозы. Из обоих исследований III фазы
исключались пациенты с судорогами в анамнезе или факторами риска возникновения судорог.