Лекарственные взаимодействия — Энзалутамид-Виста

Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на действие энзалутамида Ингибиторы CYP2C8 Фермент CYP2C8 играет важную роль в элиминации энзалутамида и в формировании его активного метаболита. После перорального приема сильного ингибитора CYP2C8 гемфиброзила (600 мг дважды в день) здоровыми субъектами мужского пола средняя А U С энзалутамида увеличилась на 326 %, тогда как С max энзалутамида уменьшилась на 18 %. Для суммы несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита, А U С увеличилась на 77 %, в то время как С max снизилась на 19 %. Во время лечения энзалутамидом следует избегать приема сильных ингибиторов (например, гемфиброзил ) фермента CYP2C8, или использовать их с осторожностью. Если пациентам необходимо совместно применять сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида следует снизить до 80 мг один раз в день. Ингибиторы CYP3A4 Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме энзалутамида. После приема сильного ингибитора фермента CYP3A4 итраконазола (200 мг один раз в день) здоровыми добровольцами мужского пола, AUC энзалутамида увеличилась на 41 %, в то время как C max не изменилась. Для суммы несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита, AUC увеличилась на 27 % тогда как C max снова осталась без изменений. При совместном применении Энзалутамид -Виста с ингибиторами или индукторами CYP3A4 коррекция дозы не требуется. Индукторы фермента CYP 2 C 8 и CYP 3 A 4 После перорального приема среднего индуктора фермента CYP 2 C 8 и сильного индуктора CYP 3 A 4, рифампина (600 мг один раз в день) здоровыми мужчинами, AUC энзалутамида вместе с активным метаболитом снижалась на 37 %, в то время как показатель C max не менялась. При назначении препарата Энзалутамид -Виста одновременно с индукторами фермента CYP 2 C 8 и CYP 3 A 4 корректировка дозы не требуется. Потенциальное влияние энзалутамида на действие других лекарственных препаратов Индукция ферментов Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и повышает синтез многих ферментов и переносчиков, поэтому он взаимодействует со многими обычными лекарственными средствами, которые являются субстратами ферментов или транспортерами. Снижение концентрации в плазме может быть существенным и вести к потере или уменьшению клинического эффекта. Существует также риск роста образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2В6, CYP2C9, CYP2C19 и уридин-5'-дифосфат глюкуронозилтрансфераза. Также возможна индукция транспортного белка Р-гликопротеина и других транспортеров, а также, например, белка множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1). Энзалутамид является сильным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Совместное применение энзалутамида (160 мг один раз в день) у больных раком предстательной железы привело к 86 %-ному снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4), 56 %-ному снижению AUC S- варфарина (субстрат CYP2C9) и 70 %-ному снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19). Также возможна индукция UGT 1 A 1. В клиническом исследовании с участием пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы энзалутамид (160 мг один раз в день) не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику внутривенно введенного доцетаксела (75 мг/м 2 методом инфузии один раз в 3 недели). AUC доцетаксела снизилась на 12 % [среднее геометрическое отношение = 0,882 (90 % ДИ: 0,767, 1,02], в то время как показатель C max снизился на 4 % [среднее геометрическое отношение = 0,963 (90 % ДИ: 0,834, 1,11]. Также препарат взаимодействует с определенными лекарственными средствами, которые элиминируются в процессе метаболизма или активного транспорта. Если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекцию дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме сделать не так просто, приема этих лекарственных средств следует избегать или использовать их с осторожностью. Предполагается, что, риск повреждения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которые одновременно принимали индукторы ферментов. К группе лекарственных средств, которые могут взаимодействовать с препаратом, относятся, не ограничиваясь:
• анальгетики (например, фентанил, трамадол)
• антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин)
• противоопухолевые агенты (например, кабазитаксел)
• антиэпилептики (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота)
• нейролептики (например, галоперидол)
• антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин, клопидогрел)
• бета-блокаторы (например, бисопролол, пропранолол)
• блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)
• сердечные гликозиды (например, дигоксин)
• кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон)
• антивирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир)
• снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем)
• иммунодепрессант (например, такролимус)
• ингибитор протонной помпы (например, омепразол)
• статины, метаболизируемые с участием фермента CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин)
• тиреоидные средства (например, левотироксин) Все индукционные возможности энзалутамида могут проявиться приблизительно через 1 месяц после начала лечения, после достижения равновесной плазменной концентрации энзалутамида, хотя некоторые индукционные эффекты могут стать заметными и раньше. У пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые являются субстратами ферментов CYP2В6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1, следует оценивать возможное снижение фармакологического воздействия (или увеличение воздействия в случае образования активных метаболитов) в течение первого месяца лечения энзалутамидом и соответствующим образом корректировать дозу. Учитывая длительный период полувыведения энзалутамида (5,8 суток), влияние на образование ферментов может сохраняться в течение одного месяца и более после прекращения применения энзалутамида. При прекращении лечения энзалутамидом может потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих лекарственных средств. Субстраты CYP 1А2 и CYP 2 C 8 Энзалутамид (160 мг один раз в день) не вызывает клинически значимых изменений в AUC или С max кофеина (субстрата CYP 1А2) или пиоглитазона (субстрат CYP 2 C 8). AUC пиоглитазона увеличилась на 20 %, в то время, как С max снизилась на 18 %. AUC или С max кофеина уменьшились на 11 % и 4 % соответственно. Если субстрат CYP 1А2 или CYP 2 C 8 применяют совместно с Энзалутамид -Виста, корректировка дозы не требуется. Субстраты P-гликопротеина Данные исследований in vitro показывают, что энзалутамид может быть ингибитором эффлюксного переносчика P-гликопротеина. Умеренный ингибирующий эффект энзалутамида в равновесном состоянии на P- гликопротеина наблюдался в исследовании с участием пациентов с раком предстательной железы, принимавших однократную пероральную дозу зондового субстрата P- гликопротеина дигоксина до и одновременно с энзалутамидом (одновременный прием следовал за как минимум 55 днями приема 160 мг энзалутамида один раз в день). Уровни дигоксина в плазме измеряли с помощью валидированного анализа жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией. AUC и C max дигоксина увеличились на 33% и 17% соответственно. Уровни дигоксина в плазме измеряли с помощью валидированного метода жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии. Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами для Р-гликопротеина (например, колхицин, дабигатран этексилат, дигоксин ), при одновременном применении с Энзалутамид -Виста следует использовать с осторожностью, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме может потребоваться корректировка дозы. Интерференция лабораторных тестов Ложно завышенные результаты определения уровня дигоксина в плазме с помощью хемилюминесцентного иммуноферментного анализа микрочастиц (ХИАМ) были выявлены у пациентов, получавших энзалутамид, независимо от приема дигоксина. Поэтому результаты определения уровня дигоксина в плазме, полученные с помощью (ХИАМ), следует интерпретировать с осторожностью и подтверждать другими методами анализа, прежде чем принимать какие-либо меры в отношении дозировки дигоксина. Субстраты BCRP. В равновесном состоянии энзалутамид не вызывал клинически значимого изменения воздействия субстрата белка резистентности рака молочной железы (BCRP) розувастатина у пациентов с раком предстательной железы, которые получали однократную пероральную дозу розувастатина до и одновременно с энзалутамидом (одновременное введение следовало за не менее чем 55 днями приема 160 мг энзалутамида один раз в день). AUC розувастатина снизилась на 14 %, а C max увеличилась на 6 %. Коррекция дозы не требуется, когда субстрат BCRP вводится совместно с энзалутамидом. Субстраты белков резистентности рака молочной железы (BCRP), белков множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), переносчика органических анионов человека 3 типа (OAT3) и переносчика органических катионов человека 1 (OCT1) На основе данных лабораторных исследований, нельзя исключить ингибирования BCRP и MRP2 (в кишечнике), а также переносчиков органических анионов человека 3 типа (OAT3) и переносчиков органических катионов человека 1 (OCT1) (системного). Теоретически, индукция этих переносчиков также возможна, и суммарный эффект в настоящее время неизвестен. Лекарственные препараты, приводящие к удлинению интервала QT Ввиду того, что андрогендепривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT, следует проводить тщательную оценку одновременного приема Энзалутамид -Виста с: лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT; или лекарственными средствами, которые могут привести к трепетанию/мерцанию желудочков, например, антиаритмические препараты группы Ia (например, хинидин, дизопирамид ) или группы III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид ), а также метадон, моксифлоксацин, нейролептики и т.д. Влияние пищи на воздействие энзалутамида Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на степень воздействия энзалутамида. Энзалутамид -Виста можно применять независимо от приема пищи. Специальные предупреждения Риск развития судорог Применение энзалутамида было связано со случаями развития судорог. Решение о продолжении лечения у пациентов, у которых развивается приступ, следует рассматривать в каждом конкретном случае. Синдром задней обратимой энцефалопатии В ходе применения пациентами энзалутамида были зарегистрированы редкие сообщения о развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES). Синдром задней обратимой энцефалопатии – это редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может характеризоваться быстро развивающимися симптомами, такими как судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические расстройства, сопровождаемые или несопровождаемые гипертензией. Диагноз синдром задней обратимой энцефалопатии должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, лучше всего результатами МРТ. Рекомендуется прекратить прием препарата Энзалутамид -Виста при подтвержденном диагнозе. Вторичные злокачественные новообразования Сообщалось о случаях вторичных злокачественных новообразований у пациентов, получавших энзалутамид в клинических исследованиях. В клинических исследованиях 3 фазы наиболее частыми событиями у пациентов, получавших энзалутамид, были рак мочевого пузыря (0,3 %), аденокарцинома толстой кишки (0,2 %), переходно-клеточная карцинома (0,2 %) и переходно-клеточная карцинома мочевого пузыря. (0,1 %). Пациентам следует рекомендовать незамедлительно обратиться к врачу, если они заметят признаки желудочно-кишечного кровотечения, макроскопической гематурии или других симптомов, таких как дизурия или позывы к мочеиспусканию, которые развиваются во время лечения энзалутамидом. Одновременное применение с другими лекарственными средствами Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто используемых лекарственных средств. Поэтому, начиная лечение Энзалутамид -Виста, необходимо провести анализ сопутствующих лекарственных средств. Следует избегать одновременного применения энзалутамида с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих ферментов или переносчиков, если их терапевтическое воздействие имеет большое значение для пациента, а также если на основании контроля эффективности и концентрации в плазме невозможно скорректировать дозу. Следует избегать одновременного применения с варфарином и кумарин-подобными антикоагулянтами. Если Энзалутамид -Виста используется совместно с антикоагулянтом, который метаболизируется ферментом CYP2C9 (например, варфарин или аценокумарол), требуется дополнительный контроль международного нормализованного отношения (МНО). Почечная недостаточность С осторожностью следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, так как действие энзалутамида в этой группе пациентов не изучено. Тяжелая печеночная недостаточность Увеличение периода полувыведения лекарственного средства наблюдается у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, что возможно связано с увеличением распределения в тканях. Клиническая значимость этого наблюдения остается неизвестной. Тем не менее может потребоваться длительное время для достижения стабильных концентраций, и может быть увеличено время до достижения максимального фармакологического эффекта, а также время до начала и снижения индукции ферментов. Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания В исследования III фазы не были включены пациенты, которые недавно перенесли инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев) или страдают нестабильной стенокардией (в течение последних 3 месяцев), сердечной недостаточностью класса III или IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) за исключением пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) более 45 %, брадикардией или неконтролируемой артериальной гипертензией. Это необходимо принять во внимание при назначении Энзалутамид -Виста таким пациентам. Андрогендепривационная терапия может приводить к удлинению интервала QT Перед началом терапии препаратом Энзалутамид -Виста врач оценивает соотношения риска и пользы с учетом вероятности трепетания/мерцания желудочков у пациентов с наличием в анамнезе случаев удлинения интервала QT или факторов риска его возникновения, а также у пациентов, получающих комплексную терапию, включающую препараты, которые могут приводить к удлинению интервала QT. Применение во время курса химиотерапии Безопасность и эффективность одновременного применения Энзалутамид -Виста во время курса цитотоксической химиотерапии не установлена. Одновременный прием энзалутамида не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику внутривенно введенного доцетаксела; тем не менее, нельзя исключать увеличение частоты развития нейтропении, вызванной приемом доцетаксела. Тяжелые кожные реакции При лечении энзалутамидом были зарегистрированы серьезные кожные нежелательные реакции, включая синдром Стивенса -Джонсона, которые могут представлять угрозу для жизни или приводить к летальному исходу. Энзалутамид в качестве монотерапии у пациентов с BCR nmHSPC высокого риска. Результаты исследования EMBARK свидетельствуют о том, что энзалутамид как монотерапия и в комбинации с терапией депривации андрогенов не являются эквивалентными вариантами лечения у пациентов с BCR nmHSPC высокого риска (см. разделы «Побочные реакции» и «