Лекарственные взаимодействия — Ибрунат

В метаболизме ибрутиниба участвует преимущественно цитохром Р450 и изофермент 3 A 4 ( CYP 3 A 4). Препараты, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме Совместное применение препарата Ибрунат с лекарственными препаратами, которые сильно или умеренно ингибируют изофермент CYP 3 A 4 может привести к повышению концентрацию ибрутиниба, следует избегать совместного применения с сильными ингибиторами изофермента CYP 3 A 4. Сильные ингибиторы изофермента CYP 3 A 4 В результате совместного применения с кетоконазолом (очень сильным ингибитором изофермента CYP 3А4), натощак, у 18 здоровых добровольцев, было отмечено повышение концентрации ибрутиниба ( C max и AUC ) в 29 и 24 раза соответственно. Моделирование с использованием условий приема препарата натощак позволило предположить, что сильный ингибитор CYP 3 A 4 – кларитромицин, способен повышать AUC ибрутиниба в 14 раз. У пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями, принимавшими ибрутиниб с пищей, совместное введение сильного ингибитора CYP 3 A 4 вориконазола повышало концентрацию ибрутиниба ( C max ) в 6.7 раза и AUC в 5.7 раза. Следует избегать совместного применения ибрутиниба с сильными ингибиторами изофермента CYP 3А4 (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол, нефазодон, кобицистат, вориконазол и позаконазол). В случае необходимости совместного приема ибрутиниба и сильного ингибитора изофермента CYP 3А4, и возможная польза превосходит вероятный риск, то следует уменьшить дозу препарата Ибрунат до 140 мг (одна капсула) на период применения ингибитора или временно приостановить прием препарата Ибрунат (на срок не более 7 дней). Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости, провести коррекцию дозы согласно инструкции. Умеренные ингибиторы изофермента CYP 3 A 4 У пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями, принимавшими ибрутиниб с пищей, совместное введение ингибитора CYP 3 A 4, эритромицина, повышало концентрацию ибрутиниба ( C max ) в 3.4 раза и AUC в 3.0 раза. Если пациенту показано совместное применение ибрутиниба с умеренным ингибитором изофермента CYP 3А4 (например, флуконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, дилтиазем, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон и дронедарон), следует снизить дозу препарата Ибрунат до 280 мг (две капсулы) на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP 3А4. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости, провести коррекцию дозы согласно инструкции. Слабые ингибиторы CYP 3А4 Моделирование условий приема препарата натощак позволило предположить, что слабые ингибиторы CYP 3 A 4, азитромицин и флувоксамин, способны повышать AUC ибрутиниба менее чем в 2 раза. Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабыми ингибиторами изофермента CYP 3 A 4. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Совместное применение с грейпфрутовым соком и померанцами, содержащим ингибиторы изофермента CYP 3 A 4, у 8 здоровых добровольцев, повышало концентрации ( C max и AUC ) ибрутиниба приблизительно в 4 и 2 раза, соответственно. Во время терапии препаратом Ибрунат следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP 3А4. Препараты, способные снижать концентрацию ибрутиниба в плазме Прием препарата Ибрунат с индукторами CYP 3 A 4 может снижать концентрации ибрутиниба в плазме. Совместное применение с рифампицином, сильным индуктором CYP 3 A 4, у 18 здоровых лиц, в условиях натощак, снижало экспозицию ( C max и AUC ) ибрутиниба на 92 % и 90%, соответственно. Следует избегать совместного применения с сильными или умеренными индукторами CYP 3 A 4 (например, карбамазепин, рифампицин, фенитоин). Препараты, содержащие зверобой продырявленный, противопоказаны во время лечения препаратом Ибрунат, из-за вероятности снижения эффективности. Следует рассмотреть альтернативные препараты, обладающие более слабыми индуцирующими свойствами CYP 3 A 4. Если польза превосходит риск и требуется применение сильного или умеренного индуктора CYP 3 A 4, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом на предмет отсутствия эффективности. Допустимо применение слабых индукторов совместно с препаратом Ибрунат, однако, пациенты должны наблюдаться на предмет потенциальной недостаточной эффективности. Ибрутиниб обладает рН-зависимой растворимостью, с меньшей растворимостью при более высоком рН. Более низкое значение C max наблюдалась у здоровых пациентов, которые натощак принимали однократную дозу ибрутиниба в дозировке 560 мг после приема омепразола в дозировке 40 мг один раз в день в течение 5 дней. Нет никаких доказательств того, что более низкое значение C max будет иметь клиническое значение, лекарственные средства, повышающие рН в желудке (например, ингибиторы протонной помпы), применялись без ограничений в основных клинических исследованиях. Препараты, плазменные концентрации которых могут меняться под воздействием ибрутиниба По результатам исследований in vitro ибрутиниб является ингибитором P -гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы ( BCRP ). Поскольку клинические данные отсутствуют относительно данного взаимодействия, не исключается возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы P -гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы после приема препарата в терапевтических дозах. С целью минимизации потенциального взаимодействия в желудочно-кишечном тракте, субстраты Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы с узким терапевтическим индексом, (например, такие как, дигоксин или метотрексат,) должны приниматься с интервалом не менее 6 часов до или после приема препарата Ибрунат. Ибрутиниб может также ингибировать белок резистентности рака молочной железы в печени и увеличивать экспозицию лекарственных средств, которые претерпевают BCRP -опосредованный печеночный отток, таких как розувастатин. В исследованиях ибрутиниба (420 мг) в комбинации с венетоклаксом (400 мг) у пациентов с ХЛЛ наблюдалось увеличение экспозиции венетоклакса (примерно в 1,8 раза на основе AUC ) по сравнению с данными монотерапии венетоклаксом.