ИММУТИН®

- рецидивирующий или рефрактерный Ph + ОЛЛ у взрослых пациентов, в качестве монотерапии
• миелодиспластические / миелопролиферативные заболевания (МДС/МПЗ) у взрослых пациентов, связанные с активацией рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR)
• взрослые пациенты с выраженным гиперэозинофильным синдром и/или хроническим эозинофильным лейкозом у взрослых (ГЭС/ХЭЛ) с мутацией FIP 1 L 1- PDGFR; Влияние иматиниба на результат трансплантации костного мозга не установлено. ИММУТИН ® показан при:
• лечение взрослых пациентов с Kit (CD117) положительными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта (ГИСО).
• адъювантная терапия после выполнения резекции Kit (CD117) - позитивной стромальной опухоли ЖКТ (ГИСО) у взрослых с высоким риском рецидива. Пациентам с низким или очень низким риском рецидива не следует назначать адъювантное лечение.
• лечение взрослых пациентов с неоперабельной бугорковой дерматофибросаркомой (БДФС) и лечение взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической БДФС, которым не показано хирургическое вмешательство. У взрослых пациентов и детей эффективность иматиниба основана на общих показателях гематологического и цитогенетического ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, на показателях гематологического и цитогенетического ответа при Ph + ОЛЛ, МДС/МПЗ. На показателях гематологического ответа при ГЭС/ХЭЛ и на объективных показателях ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО и БДФС, а также на выживаемости без рецидивов при адъювантном ГИСО. Опыт применения иматиниба у пациентов с МДС/МПЗ, связанными с перестройкой гена БДФС, очень ограничен. За исключением недавно диагностированной хронической фазы ХМЛ, не существует контролируемых исследований, демонстрирующих клиническую пользу или повышенную выживаемость при этих заболеваниях. Перечень сведений, необходимых до начала применения

- впервые диагностированный хронический миелолейкоз с положительной филадельфийской хромосомой ( bcr-abl ) ( Ph +) у взрослых и детей, у которых трансплантация костного мозга не рассматривается в качестве первой линии терапии.
• Ph + хронический миелолейкоз у детей и взрослых в хронической фазе после неэффективности терапии интерфероном-альфа, а также в фазе акселерации или бластного криза
• впервые диагностированный острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой ( Ph

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ

При одновременном применении иматиниба с другими лекарственными средствами, существует потенциальная возможность лекарственного взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при приеме иматиниба с ингибиторами протеаз, противогрибковыми азолами, некоторыми макролидами, субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например, циклоспорином, пимозидом, такролимусом, сиролимусом, эрготамином, диэрготамином, фентанилом, альфентанилом, терфенадином, бортезомибом, доцетакселом, хинидином ) или варфарином и другими производными кумарина. Одновременный прием иматиниба и лекарственных препаратов, которые индуцируют CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или Hypericum perforatum, также известный как зверобой), может значительно снизить воздействие иматиниба, что потенциально увеличивает риск неудачи терапии. Следовательно, следует избегать одновременного использования сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба. Гипотиреоз Сообщалось о клинических случаях гипотиреоза у пациентов с тиреоидэктомией и получающих заместительную терапию левотироксином во время лечения иматинибом. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ). Гепатотоксичность Метаболизм иматиниба происходит в основном в печени, и только 13% экскреции происходит через почки. У пациентов с нарушениями функции печени (легкой, средней или тяжелой степени) следует тщательно контролировать показатели периферической крови и печеночных ферментов. Следует отметить, что пациенты ГИСО могут иметь метастазы в печени, которые могут привести к печеночной недостаточности. При применении иматиниба наблюдались случаи повреждения печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени. При сочетании иматиниба с высокодозными режимами химиотерапии, было обнаружено увеличение серьезных печеночных реакций. Функцию печени следует тщательно контролировать, когда иматиниб сочетается с режимами химиотерапии, которые, как известно, также могут вызывать нарушение функции печени. Задержка жидкости Случаи тяжелой задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностный отек) были зарегистрированы примерно у 2,5% впервые диагностированных пациентов с ХМЛ, принимающих иматиниб. Поэтому настоятельно рекомендуется регулярно взвешивать пациентов. Неожиданное быстрое увеличение веса должно быть тщательно исследовано, и при необходимости следует принять соответствующие поддерживающее лечение и терапевтические меры. В клинических исследованиях наблюдалось увеличение частоты этих явлений у пожилых людей и людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением сердечной функции Пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы Пациентов с заболеваниями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением, а любого пациента с признаками или симптомами, соответствующим сердечной или почечной недостаточности, следует обследовать и пролечить. У пациентов с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС) со скрытой инфильтрацией клеток ГЭС в миокард отдельные случаи кардиогенного шока/дисфункции левого желудочка были связаны с дегрануляцией клеток ГЭС после начала терапии иматинибом. Сообщалось, что это состояние обратимо при введении системных стероидов, мер по поддержке кровообращения и временном прекращении приема иматиниба. Поскольку о побочных явлениях со стороны сердца при применении иматиниба сообщалось нечасто, следует тщательно оценить пользу/риск терапии иматинибом в популяции ГЭС/ХЭЛ до начала лечения. Миелодиспластические / миелопролиферативные заболевания с перестройкой гена PDGFR могут быть связаны с высоким уровнем эозинофилов. Поэтому у пациентов с ГЭС/ХЭЛ и у пациентов с МДС/МПЗ, ассоциированными с высоким уровнем эозинофилов, перед назначением иматиниба следует рассмотреть возможность обследования у кардиолога, выполнения эхокардиограммы и определения уровня тропонина в сыворотке крови. Если какой-либо из этих показателей не в норме, в начале терапии следует рассмотреть возможность наблюдения у кардиолога и профилактического применения системных стероидов (1–2 мг/кг) в течение одной-двух недель одновременно с иматинибом. Желудочно-кишечные кровотечения В исследовании у пациентов с неоперабельным и/или метастатическим ГИСО сообщалось как о желудочно-кишечных, так и внутриопухолевых кровотечениях. На основании имеющихся данных, не было выявлено никаких предрасполагающих факторов (например, размер опухоли, локализация опухоли, нарушения свертываемости крови), которые повышают риск возникновения кровотечений у пациентов с ГИСО. Поскольку повышение васкуляризации и склонность к кровотечениям является частью клинического течения ГИСО, следует применять стандартные методы и процедуры для мониторинга и лечения кровотечений у всех пациентов. Кроме того, в постмаркетинговом опыте сообщалось об эктазии антральных сосудов желудка (GAVE), редкой причине желудочно-кишечных кровотечений, у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями. При необходимости лечения иматинибом может быть прекращено. Синдром лизиса опухоли Из-за возможного возникновения синдрома лизиса опухоли (СЛО) рекомендуется коррекция клинически значимого обезвоживания и лечение высоких уровней мочевой кислоты до начала приема иматиниба. Реактивация гепатита В Реактивация гепатита В у пациентов, которые являются хроническими носителями этого вируса, может произойти после терапии ингибиторами тирозинкиназы BCR-ABL, такими как иматиниб. Некоторые случаи приводили к острой печеночной недостаточности или молниеносному гепатиту, приводящему к пересадке печени или летальному исходу. Пациенты должны быть проверены на инфекцию ВГВ до начала лечения иматинибом. Перед началом лечения следует проконсультироваться с гепатологом и специалистами по лечению гепатита В, как пациентов с положительной серологией гепатита В (в том числе с активным заболеванием), так и пациентов с положительным результатом на ВГВ-инфекцию во время лечения. Носителей ВГВ, которым требуется лечение иматинибом, следует внимательно контролировать на наличие признаков и симптомов активной ВГВ-инфекции на протяжении всей терапии и в течение нескольких месяцев после прекращения терапии. Фототоксичность Следует избегать воздействия прямых солнечных лучей или сводить к минимуму из-за риска фототоксичности, связанной с лечением иматинибом. Пациенты должны быть оповещены о необходимости использования таких мер, как ношение защитной одежды и использование солнцезащитного крема с высоким фактором защиты (SPF). Тромботическая микроангиопатия Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL (ИТК) ассоциировались с тромботической микроангиопатией (TMA), включая сообщения об отдельных случаях применения иматиниба. Если у пациента, получающего иматиниб, возникают лабораторные или клинические признаки, связанные с ТМА, лечение следует прекратить и необходимо провести тщательную оценку ТМА, включая активность ADAMTS13 и определение антител к ADAMTS13. Если антитела к ADAMTS13 повышены в сочетании с низкой активностью ADAMTS13, лечение иматинибом не следует возобновлять. Лабораторные тесты Во время терапии иматинибом необходимо регулярно сдавать полный анализ крови. Лечение пациентов с ХМЛ препаратом иматиниб может сопровождаться нейтропенией или тромбоцитопенией. Тем не менее, возникновение цитопении, вероятно, связано фазой заболевания, и они были более частыми у пациентов в фазе акселерации или бластного криза ХМЛ по сравнению с пациентами с хронической фазой ХМЛ. Лечение иматинибом может быть прервано или может быть уменьшена доза. У пациентов, получающих иматиниб, следует регулярно контролировать функцию печени ( трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза). У пациентов с нарушенной функцией почек концентрация иматиниба в плазме, по-видимому, выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, возможно, из-за повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина (AGP), белка, связывающего иматиниб у этих пациентов. Пациентам с нарушением функции почек должна быть назначена минимальная начальная доза. Терапию пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует проводить с осторожностью. В случае непереносимости дозу можно снизить. Длительное лечение иматинибом может быть связано с клинически значимым снижением функции почек. Поэтому функцию почек следует оценивать до начала терапии иматинибом и тщательно контролировать во время терапии, уделяя особое внимание тем пациентам, у которых имеются факторы риска развития почечной недостаточности. Если наблюдается нарушение функции почек, должны быть назначены соответствующая медицинская помощь и лечение в соответствии со стандартными протоколами лечения. Детская популяция Были сообщения о случаях задержки роста у детей и подростков, получавших иматиниб. В наблюдательном исследовании детской популяции с ХМЛ было зарегистрировано статистически значимое снижение (но не имеющее клинической значимости) показателей стандартного отклонения для среднего роста после 12 и 24 месяцев лечения в двух небольших подгруппах независимо от полового созревания или пола. Рекомендуется тщательный мониторинг роста у детей, получающих лечение иматинибо м.

Активные вещества, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме: Вещества, которые ингибируют активность изофермента CYP3A4 цитохрома P450 (например, ингибиторы протеаз, такие как индинавир, лопинавир / ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; азольные противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; некоторые макролиды такие как эритромицин, кларитромицин и телитромицин ) могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Наблюдалось значительное увеличение экспозиции иматиниба (средняя Cmax и AUC иматиниба выросли на 26% и 40%, соответственно) у здоровых людей, при одновременном применении с однократной дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба с ингибиторами изоферментов CYP3A4. Активные вещества, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме: Вещества, которые являются индукторами активности CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или Hypericum perforatum, также известный как зверобой), могут значительно снизить экспозицию иматиниба, потенциально увеличивая риск неудачи терапии. Предварительный прием нескольких доз рифампицина в дозе 600 мг с последующим однократным приемом иматиниба в дозе 400 мг приводила к снижению Cmax и AUC (0-∞) по меньшей мере на 54% и 74% от соответствующих значений без приема рифампицина. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов со злокачественными глиомами, которые получали иматиниб при одновременном приеме ферментиндуцирующих противоэпилептических препаратов (EIAED), таких как карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снизилась на 73% по сравнению с пациентами, не получавшими EIAED. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба. Активные вещества, концентрация которых в плазме может изменяться иматинибом Иматиниб увеличивает среднее значение Cmax и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении иматиниба с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диэрготамин, фентанил, альфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел и хинидин ). Иматиниб может повышать концентрацию в плазме других препаратов метаболизируемых CYP3A4 (например, триазоло-бензодиазепинов, дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, некоторых ингибиторов ГМГ- КоА
• редуктазы, т.е. статинов и т. д.). Из-за известного повышенного риска кровотечений в сочетании с применением иматиниба (например, кровоизлияния) пациенты, которым требуются антикоагулянты, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин вместо производных кумарина, таких как варфарин. In vitro и матиниб ингибирует активность цитохрома P450 изофермента CYP2D6 в концентрациях, аналогичных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг два раза в день оказывал ингибирующее влияние на метаболизм метопролола, опосредованный CYP2D6, при этом Cmax и AUC метопролола увеличивались примерно на 23% (90% ДИ [1.16-1.30]). Коррекция дозы, по-видимому, не требуется при одновременном применении иматиниба с субстратами CYP2D6, однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим диапазоном, таким как метопролол. У пациентов, получающих метопролол, следует рассмотреть возможность проведения клинического мониторинга. In vitro и матиниб ингибирует О- глюкуронизацию парацетамола со значением Ki 58,5 мкмоль /л. Это ингибирование не наблюдалось in vivo после введения и матиниба 400 мг и парацетамола 1000 мг. Более высокие дозы и матиниба и парацетамола не изучались, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении высоких доз препарата ИММУТИН ® вместе с парацетамолом. У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих левотироксин, содержание левотироксина в плазме крови может снижаться при одновременном приеме иматиниба, в связи, с чем рекомендуется соблюдать осторожность. Однако механизм наблюдаемого взаимодействия в настоящее время неизвестен. У пациентов с Ph + ОЛЛ имеется клинический опыт совместного применения и матиниба с химиотерапие й, но лекарственные взаимодействия между иматинибом и режимами химиотерапии недостаточно хорошо охарактеризованы. Нежелательные явления иматиниба, то есть гепатотоксичность, миелосупрессия или другие, могут усиливаться, и сообщалось, что одновременный прием с L- аспарагиназой может вызвать повышение гепатотоксичности. Поэтому прием препарата ИММУТИН ® в комбинации требует особых мер предосторожности. Иматиниб может замедлять выведение метотрексата, особенно при применении метотрексата в высоких дозах (>500 мг/м²). Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниб и метотрексата. Специальные предупреждения Женщины репродуктивного возраста Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение, как минимум, 15 дней после прекращения лечения препаратом ИММУТИН ®. Беременность Имеются ограниченные данные по применению иматиниба у беременных. Были постмаркетинговые сообщения о самопроизвольных абортах и ​​врожденных аномалиях у младенцев женщин, принимавших иматиниб. Однако исследования на животных показали, что репродуктивная токсичность, и потенциальный риск для плода неизвестен. ИММУТИН ® не следует использовать во время беременности без крайней необходимости. Если он используется во время беременности, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода. Грудное вскармливание Информация о распределении иматиниба в материнском молоке ограничена. Исследования, проведенные на двух кормящих грудью женщинах, показали, что как иматиниб, так и его активный метаболит могут попасть в грудное молоко. Было определено, что соотношение иматиниба

Хранить при температуре не выше 25 °С в сухом, защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте! Условия отпуска из аптек По рецепту Производитель / Держатель регистрационного удостоверения АО « Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика» Республика Казахстан, г. Алматы, ул. Шевченко, 162 Е Номер телефона: (+7 727) 399-50-50 Номер факса: (+7 727) 399-60-60 Адрес электронной почты: nobel@nobel.kz Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства: АО « Нобел Алматинская Фармацевтическая Фабрика» Республика Казахстан, г. Алматы, ул. Шевченко, 162 Е Номер телефона: (+7 727) 399-50-50 Номер факса: (+7 727) 399-60-60 Адрес электронной почты: nobel@nobel.kz