Состав — Интафлю

, CYP2C19 и CYP3A4 и применяемых одновременно с флуконазолом. Поэтому сочетать данные препараты следует осторожно, и пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача. Ингибирующее действие флуконазола на ферменты продолжается в течение 4-5 дней после прекращения лечения данным препаратом из-за длительного периода его полувыведения (см. раздел 4.3). Аброцитиниб: флуконазол (ингибитор CYP2C19, 2C9, 3A4) повышал уровень воздействия действующего вещества аброцитиниба на 155 %. При совместном применении аброцитиниба с флуконазолом следует корректировать дозу аброцитиниба, как указано в его инструкции по медицинскому применению. Алфентанил: в ходе одновременного применения флуконазола (400 мг) и внутривенн о алфентанил а (20 мкг/кг) значение AUC 10 алфентанила повышается в 2 раза, возможно, из-за ингибирования изофермента CYP3A4. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы алфентанила. Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрацию 5 - нортриптилина и (или) S - амитриптилина можно измерить перед началом сопутствующего лечения и через неделю после него. При необходимости следует производить коррекцию дозы амитриптилина или нортриптилина. Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина B у нормальных инфицированных мышей и инфицированных мышей с ослабленным иммунитетом показывает следующие результаты: слабый аддитивный противогрибковый эффект при системных инфекциях, вызванных C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, антагонизм двух препаратов при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus. Клиническая значимость результатов данных исследований неизвестна. Антикоагулянты: в ходе пострегистрационного применения, как и в случаях с другими азольными противогрибковыми препаратами, у пациентов, принимающих флуконазол в сочетании с варфарином, были зафиксированы кровотечения (кровоподтеки, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена), сопровождавшиеся увеличением протромбинового времени. Во время сопутствующего лечения флуконазолом и варфарином протромбиновое время увеличивается в 2 раза, возможно, из-за ингибирования метаболизма варфарина посредством изофермента CYP2C9. При приеме кумариновых или индандионовых антикоагулянтов в сочетании с флуконазолом, следует контролировать протромбиновое время. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы антикоагулянта. Бензодиазепины (короткого действия) (например, мидазолам, триазолам): после перорального приема мидазолама флуконазол приводит к существенному повышению концентраций мидазолама и психомоторным эффектам. Совместный пероральный прием флуконазола 200 мг и мидазолама 7,5 мг приводит к увеличению значения AUC и удлинению периода полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза, соответственно. Ежедневный пероральный прием флуконазола 200 мг в сочетании с триазоламом 0,25 мг приводит к увеличению значения AUC и периода полувыведения мидазолама в 4,4 и 2,3 раза, соответственно. Наблюдалось усиление и продление действия триазолама при его применении совместно с флуконазолом. В случае необходимости сопутствующего лечения бензодиазепином пациентов, которые принимают флуконазол, следует уменьшить дозу бензодиазепина и вести соответствующее наблюдение пациентов. Карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке крови на 30%. Существует риск развития карбамазепиновой токсичности. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от показателей концентрации или эффекта. Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP 3 A 4. Флуконазол может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется частый мониторинг побочных действий. Целекоксиб: во время сопутствующей терапии флуконазолом (200 мг в сутки) и целекоксибом (200 мг), C max и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134%, соответственно. Может потребоваться половина дозы целекоксиба в сочетании с Интафлю. Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови. При использовании данной комбинации следует обратить особое внимание на риск увеличения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке. Фентанил: был зафиксирован один случай с летальным исходом, который мог быть вызван взаимодействием фентанила и флуконазола. Кроме того, исследование на здоровых добровольцах показало, что флуконазол значительно задерживает элиминацию фентанила. Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной недостаточности. Следует вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет возможного риска угнетения дыхания. Может потребоваться коррекция дозы фентанила. Ингибиторы гидроксиметилглутарил - кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы): увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз) (в зависимости от дозы), когда флуконазол назначают одновременно с ингибиторами ГМГ-Ко A -редуктазы, которые метаболизируются через CYP 3 A 4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP 2 C 9, такие как флувастатин (сниженный метаболизм статина в печени). При необходимости сопутствующей терапии пациент должен наблюдаться у врача на предмет появления симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы. Прием ингибиторов ГМГ-Ко A -редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностировано или подозревается развитие миопатии или рабдомиолиза. В соответствии с инструкцией по применению статинов могут потребоваться более низкие дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Ибрутиниб: умеренные ингибиторы CYP 3 A 4, такие как флуконазол, увеличивают концентрации ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если применения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо на период применения ингибитора уменьшить дозу ибрутиниба до 280 мг один раз в сутки (2 капсулы) и обеспечить тщательный клинический мониторинг. Ивакафтор ( в качестве монотерапии или в комбинации с препаратами того же терапевтического класса): одновременное применение с ивакафтором, стимулятором гена регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), повышало уровень воздействия ивакафтора в 3 раза, а уровень воздействия гидроксиметил - ивакафтора (M1) - в 1,9 раза. Снижение дозы ивакафтора (в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами) необходимо в соответствии с информацией, указанной в инструкции по применению препарата для ивакафтора (в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами). Олапариб: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови; одновременное применение не рекомендуется. Если сочетания данных препаратов нельзя избежать, дозу олапариба следует ограничить до 200 мг два раза в сутки. Иммунодепрессанты (такие как циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус) Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и значение AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола (в дозе 200 мг в сутки) и циклоспорина (в дозе 2,7 мг/кг/сутки) наблюдалось повышение значения AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эту комбинацию препаратов можно использовать, уменьшив дозу циклоспорина в зависимости от его концентрации. Эверолимус: несмотря на то, что исследования in vitro или in vivo не проводились, флуконазол может увеличивать концентрации эверолимуса в сыворотке крови из-за ингибирования фермента CYP3A4. Сиролимус: флуконазол увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP 3 A 4 и Р-гликопротеина. Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от эффекта и показателей концентрации. Такролимус: флуконазол может увеличивать концентрации такролимуса в сыворотке крови при пероральном применении до 5 раз по причине ингибирования метаболизма такролимуса вследствие ингибирования фермента CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса существенных фармакокинетических изменений не наблюдалось. Повышение уровней такролимуса приводило к развитию нефротоксичности. Дозу такролимуса при пероральном применении следует уменьшать в зависимости от его концентрации. Лозартан: флуконазол ингибирует метаболизм лозартана к его активному метаболиту (Е 3174), который отвечает за большую часть антагонизма рецепторов ангиотензина II, который происходит во время лечения лозартаном. Следует постоянно контролировать артериальное давление у пациентов. Луразидон: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, могут повышать концентрацию луразидона в плазме крови. Если одновременного применения нельзя избежать, следует уменьшить дозу луразидона, как указано в инструкции по применению препарата для луразидона. Метадон: флуконазол может повысить концентрации метадона в сыворотке крови. Может потребоваться коррекция дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Совместный прием флурбипрофена и флуконазола приводил к увеличению показателей C max и AUC флурбипрофена на 23 % и 81 %, соответственно в сравнении с монотерапией флурбипрофеном. Аналогичным образом, совместный прием флуконазола и рацемического ибупрофена (400 мг) приводил к увеличению значений C max и AUC фармакологически активного изомера [S ( +) ибупрофена] на 15 % и 82 %, соответственно, в сравнении с монотерапией рацемическим ибупрофеном. Несмотря на то, что специальные исследования не проводились, известно, что флуконазол может усилить системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются посредством CYP 2 C 9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие и токсичность, связанную с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП. Фенитоин: флуконазол ингибирует печеночный метаболизм фенитоина. Совместное повторное применение 200 мг флуконазола внутрь и 250 мг фенитоина внутривенно приводило к увеличению показателей AUC 24 фенитоина на 75 % и C min на 128 %. При одновременном применении должны проверяться уровни концентрации фенитоина в сыворотке крови, чтобы избежать проявлений токсичности фенитоина. Преднизон: был зафиксирован случай, когда у пациента после трансплантации печени, получавшего лечение преднизоном, после прекращения трехмесячной терапии флуконазолом развилась острая недостаточность коры надпочечников. Предполагается, что отмена флуконазола привела к увеличению активности фермента CYP3A4, что в свою очередь вызвало усиление метаболизма преднизона. Пациентов, получающих длительно лечение флуконазолом и преднизоном, следует наблюдать на предмет развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола. Рифабутин: одновременное применение с флуконазолом приводит к повышению величины AUC рифабутина в сыворотке крови до 80%. Сообщалось о случаях развития увеита у больных, которым одновременно назначали флуконазол и рифабутин, и следует обращать внимание на симптомы проявления токсичности рифабутина в случае комбинированной терапии данными препаратами. Саквинавир: флуконазол увеличивает значения AUC и C max саквинавира с участием ферментов приблизительно на 50 % и 55 %, соответственно, из-за ингибирования печеночного метаболизма саквинавира с участием фермента CYP3A4, а также ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействие с саквинавиром/ритонавиром не было изучено и может быть более выраженным. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы саквинавира. Препараты сульфонилмочевины: флуконазол удлиняет период полувыведения из сыворотки крови при одновременном приеме пероральных препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид). Рекомендуется частый контроль глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмочевины. Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия прием флуконазола по 200 мг в течение 14 дней приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина на 18%. Необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих флуконазол и теофиллин в высоких дозах, или пациентов с повышенным риском токсического действия теофиллина, с целью своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина; при их появлении терапию следует изменить соответствующим образом. Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при одновременном назначении с лекарственными препаратами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол). Таким образом, при назначении в сочетании с данными препаратами рекомендуется уменьшить дозу тофацитиниба до 5 мг один раз в день. Толваптан: экспозиция толваптана, ингибитора CYP 3 A 4, существенно увеличивается ( AUC на 200%, C max на 80%) при его совместном применении с флуконазолом, который является умеренным ингибитором CYP 3 A 4, при этом значительно повышается риск возникновения нежелательных реакци й, в частности выраженного диуреза, обезвоживания и острой почечной недостаточности. В случае одновременного применения толваптана с флуконазолом дозу толваптана следует снизить согласно его инструкции по применению, и пациента следует часто наблюдать на предмет возникновения любых нежелательных реакций, связанных с толваптаном. Алкалоид Барвинка: несмотря на то что соответствующие исследования не проводились, известно, что флуконазол может повысить плазменные уровни алкалоида барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, по всей вероятности, из-за ингибирующего действия на CYP 3 A 4. Витамин А: в описании одного клинического случая у пациента, который проходил комбинированную терапию полностью транс-ретиноевой кислотой (кислотная форма витамина A) и флуконазолом, было зафиксировано развитие нежелательных эффектов со стороны ЦНС в виде идиопатической внутричерепной гипертензии, которая исчезала после отмены флуконазол. Эту комбинацию можно использовать, но пациентов следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС. Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4) Совместное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 часов на протяжении 1 дня, а затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в 1-й день, а затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) у 8 здоровых добровольцев мужского пола приводило к повышению значений C max и AUC τ вориконазола в среднем на 57 % (90%-ный ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90%-ный ДИ: 40 %, 128 %), соответственно. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола привело бы к исчезновению данного эффекта. В случае применения вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением вориконазола. Зидовудин: флуконазол увеличивает показатели C max и AUC зидовудина на 84 % и 74 %, соответственно, из-за примерно 45%-ного сокращения клиренса зидовудина, который принимается внутрь. Период полувыведения зидовудина удлиняется приблизительно на 128 % при комбинированной терапии с флуконазолом. Пациенты, получающие эту комбинацию, должны наблюдаться с целью выявления побочных реакций, связанных с приемом зидовудина. Может потребоваться уменьшение дозы зидовудина. Азитромицин: было проведено открытое, рандомизированное, трехстороннее перекрестное исследование на 18 здоровых пациентах с целью определения влияния однократной пероральной дозы азитромицина 1200 мг на фармакокинетику однократной пероральной дозы флуконазола 800 мг, а также влияния флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Существенного фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином не выявлено. Пероральные контрацептивы: было проведено два фармакокинетических исследования приема комбинированного перорального контрацептива совместно с многократными дозами флуконазола. Прием флуконазола в дозах по 50 мг не оказал существенного влияния на уровень гормонов, а ежедневный прием доз по 200 мг привел к увеличению уровней этинилэстрадиола и левоноргестрела на 40 % и 24 %, соответственно. Следовательно, многократное применение флуконазола в дозах 50 мг и 200 мг не оказывает влияние на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных препаратов. Специальные предупреждения В редких случаях применение Интафлю сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом у больных с сопутствующими заболеваниями. Гепатотоксическое действие Интафлю обычно было обратимым, признаки его исчезали после прекращения терапии. Больных, у которых во время лечения Интафлю нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением Интафлю, препарат следует отменить. Интафлю в редких случаях может вызывать анафилактические реакции. Во время лечения Интафлю у больных в редких случаях развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. При применении флуконазола сообщалось о развитии с ерьезных кожных реакций, включая лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Прекратите принимать Интафлю и немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы заметили какой-либо из этих симптомов. Больные с СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением Интафлю, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить Интафлю при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы. Интафлю может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. При применении Интафлю увеличение интервала QT и мерцание/трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. Поэтому таким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять Интафлю следует с осторожностью. Флуконазол является ингибитором CYP2C9 сильного действия и ингибитором CYP3A4 среднего действия. Больные, принимающие лечение флуконазолом, которые принимают сопутствующую терапию лекарствами с узким терапевтическим окном метаболизирующихся через CYP2C9 и CYP3A4 должны быть обследованы. Пациентам с заболеваниями печени, сердца перед применением Интафлю рекомендуется проконсультироваться с врачом. Интафлю должен приниматься с осторожностью больными с почечной дисфункцией. Применение в педиатрии Примеры и случаи нежелательных явлений, и лабораторные отклонения от нормы, которые наблюдались у детей сравнимы с теми явлениями, которые наблюдались у взрослых. Беременность и период лактации Женщины с детородным потенциалом Перед началом лечения пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. После однократного приема препарата рекомендуется подождать 1 неделю (период вымывания, соответствующий 5–6 периодам полувыведения ) прежде, чем забеременеть. При более длительных курсах лечения можно рассмотреть возможность применения контрацепции у женщин детородного возраста на протяжении всего периода лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы. Наблюдательные исследования свидетельствуют о повышенном риске самопроизвольного прерывания беременности у женщин, получавших флуконазол в течение первого и/или второго триместра беременности, по сравнению с женщинами, не получавшими флуконазол или азолы местного применения в течение того же периода. Данные, полученные от нескольких тысяч беременных женщин, получавших кумулятивную дозу флуконазола ≤ 150 мг в первом триместре беременности, не свидетельствуют об увеличении общего риска пороков развития плода. В одном крупном наблюдательном когортном исследовании прием флуконазола перорально в первом триместре беременности был связан с небольшим повышением риска развития пороков  опорно-двигательного аппарата, что соответствует примерно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы ≤450 мг, по сравнению с женщинами, получавшими азолы местного применения, и примерно 4 дополнительных случая  на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы более 450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95% CI от 1,05 до 1,58) для перорального флуконазола в дозе 150 мг и 1,98 (95% CI от 1,23 до 3,17) для доз флуконазола более 450 мг. Имеющиеся эпидемиологические исследования пороков развития сердца при применении флуконазола во время беременности дают противоречивые результаты. Однако мета-анализ 5 наблюдательных исследований, включавших несколько тысяч беременных женщин, принимавших флуконазол в течение первого триместра, обнаружили увеличение риска сердечных пороков в 1,8-2 раза по сравнению с отсутствием применения флуконазола и/или азолов местного применения. В отчетах о случаях описана картина врожденных дефектов у младенцев, матери которых получали высокие дозы (от 400 до 800 мг/сут) флуконазола во время беременности в течение 3 месяцев и более при лечении кокцидиоидомикоза. Врожденные дефекты, наблюдаемые у этих младенцев, включают брахицефалию, дисплазию ушей, гигантские передние роднички, изгиб бедра и радиально-плечевой синостоз. Причинно-следственная связь между применением флуконазола и этими врожденными дефектами неясна. Флуконазол в обычных дозах и в коротких курсах не следует использовать во время беременности без необходимости. Флуконазол в высоких дозах и / или в длительных курсах не следует использовать во время беременности кроме потенциально опасных для жизни инфекций. Вы не должны принимать Интафлю, если вы беременны, планируете беременеть, или кормите грудью, если только ваш врач не сказал вам об этом. Флуконазол, принимаемый в течение первого триместра беременности, может увеличить риск выкидыша. Флуконазол, принимаемый в низких дозах в течение первого триместра беременности, может незначительно увеличить риск рождения ребенка с врожденными дефектами костей и/или мышц. Использование во время кормления грудью Флуконазол проникает в грудное молоко в меньшей концентрации, чем в сыворотку крови. Грудное вскармливание можно продолжать после однократного использования стандартной дозы 200 мг флуконазола или менее (например, вагинальный кандидоз). Грудное вскармливание не рекомендуется после многократного использования или после применения в высокой дозе. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или пользовании техникой, поскольку могут возникнуть головокружение или судороги. Рекомендации по применению Режим дозирования Доза должна основываться на характере и тяжести грибковой инфекции. Лечение тех видов инфекций, которые требуют применения многократных доз, следует продолжать до тех пор, пока клинические показатели или лабораторные тесты не будут свидетельствовать о том, что активная грибковая инфекция полностью излечена. Недостаточный период лечения может привести к рецидиву активной инфекции. Применение у взрослых Криптококкоз: Лечение криптококкового менингита: насыщающая доза составляет 400 мг в первый день, последующая доза - 200–400 мг один раз в сутки от 6 до 8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг. Поддерживающая терапия для предотвращения рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидивов: 200 мг один раз в сутки в течение периода времени, установленного лечащим врачом. Кокцидиоидомикоз: 200–400 мг один раз в сутки в течение 11–24 месяцев или длительнее, в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки. Инвазивный кандидоз: насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза - 400 мг один раз в сутки. Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии - 2 недели после получения первого отрицательного результата на присутствие кандидемии в крови пациента и полного исчезновения признаков и симптомов кандидемии. Лечение кандидоза слизистых оболочек: Орофарингеальный кандидоз: насыщающая доза - 200–400 мг в первый день, последующая доза - 100–200 мг один раз в сутки в течение 7-21 дней (до достижения ремиссии орофарингеального кандидоза). У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии. Кандидоз пищевода: насыщающая доза - 200–400 мг в первый день, последующая доза - 100–200 мг один раз в сутки в течение 14–30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии. Кандидурия: 200–400 мг один раз в сутки в течение 7–21 дней. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии. Хронический атрофический кандидоз: 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней. Хронический кожно-слизистый кандидоз: от 50 до 100 мг один раз в сутки до 28 дней. В зависимости от степени тяжести инфекции или сопутствующего нарушения иммунной функции и инфекции период терапии может быть более длительным. Профилактика рецидивов кандидоза слизистой оболочки у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива Орофарингеальный кандидоз: 100–200 мг один раз в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение периода времени, установленного лечащим врачом у пациентов с хронической иммуносупрессией. Кандидоз пищевода: 100–200 мг один раз в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение периода времени, установленного лечащим врачом у пациентов с хронической иммуносупрессией. Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с нейтропенией: 200–400 мг один раз в сутки. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого возникновения нейтропении и продолжать в течение 7 дней после того, как число нейтрофилов превысит 1000 клеток на мм 3. Особые группы пациентов Дети Максимальная доза у детей не должна превышать 400 мг/сутки. Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, длительность терапии должна быть основана на клиническом и микологическом ответе. Интафлю назначается детям в виде однократной суточной дозы. Дозировки для пациентов детского возраста с нарушением функции почек соответствуют взрослым и указаны ниже в подразделе « Применение у пациентов с нарушением функции почек». Фармакокинетика флуконазола у детей с нарушением функции почек не изучалась (информацию о «доношенных новорожденных», у которых часто обнаруживается прежде всего незрелость почек, см. ниже). Младенцы и дети в возрасте от 28 дней до 11 лет
• Кандидоз слизистых оболочек: начальная доза 6 мг/кг, последующая доза по 3 мг/кг один раз в сутки. Для более быстрого достижения равновесной концентрации препарата в первый день можно применять начальную дозу.
• Инвазивный кандидоз и криптококковый менингит: доза от 6 до 12 мг/кг один раз в сутки. Продолжительность в зависимости от степени тяжести заболевания.
• Поддерживающая терапия в целях предотвращения рецидивов криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидивов: доза 6 мг/кг один раз в сутки. Продолжительность в зависимости от степени тяжести заболевания.
• Профилактика инфекций, вызванных грибами рода Candida, у пациентов с ослабленным иммунитетом: доза от 3 до 12 мг/кг один раз в сутки. Продолжительность в зависимости от степени и выраженности индуцированной нейтропении (см. дозировку для взрослых пациентов). Подростки (от 12 до 17 лет) В зависимости от массы тела и полового созревания пациента врач должен оценивать, какой режим дозирования (для взрослых или детей) является наиболее подходящим. Клинические данные указывают на то, что у детей клиренс флуконазола более высокий, чем у взрослых. Дозы 100, 200 и 400 мг у взрослых соответствуют дозам 3, 6 и 12 мг/кг у детей с получением сопоставимой системной экспозиции. Доношенные новорожденные (от 0 до 27 дней) Выведение флуконазола у новорожденных происходит медленно. Фармакокинетических данных по дозировке для доношенных новорожденных очень мало.
• Доношенные новорожденные (от 0 до 14 дней): каждые 72 часа применяется та же доза в мг/кг, что и для младенцев и детей дошкольного и школьного возраста. Не следует превышать максимальную дозу, которая составляет 12 мг/кг каждые 72 часа.
• Доношенные новорожденные (от 15 до 27 дней): каждые 48 часов применяется та же доза в мг/кг, что и для младенцев и детей дошкольного и школьного возраста. Не следует превышать максимальную дозу, которая составляет 12 мг/кг каждые 48 часов. Пациенты пожилого возраста Дозировку следует скорректировать, исходя из состояния функции почек (см. подраздел «Пациенты с нарушением функции почек» ) Пациенты с нарушением функции почек Интафлю выводится преимущественно с мочой в виде неизмененного действующего вещества. При однократном приеме изменения дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует ввести начальную дозу от 50 мг до 400 мг в зависимости от рекомендуемой для данного показания суточной дозы, после чего суточную дозу (в зависимости от показания), принимаемую после начальной нагрузочной дозы, устанавливают согласно следующей таблице: Клиренс креатинина (мл/мин) Процент рекомендуемой дозы >50 ≤50 (без гемодиализа) Гемодиализ 100 % 50 % 100 % после каждого гемодиализа Пациенты на гемодиализе должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждого гемодиализа; в дни, когда нет диализа, пациенты должны получать уменьшенную дозу в соответствии с их клиренсом креатинина. Пациенты с нарушением функции печени Данные о применении Интафлю у пациентов с нарушением функции печени ограничены, поэтому у таких пациентов данный препарат следует применять с осторожностью. Способ применения Интафлю предназначен для введения путем внутривенных инфузий (раствор для инфузий). При переходе с внутривенного введения на пероральный способ приема или наоборот, нет необходимости в изменении суточной дозы. Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму и дозировку в соответствии с возрастом, массой тела и дозой. Скорость введения внутривенной инфузии препарата не должна превышать 10 мл/мин. Препарат Интафлю выпускается в форме раствора для инфузий, где действующее вещество растворено в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %); в каждом флаконе c 200 мг препарата (объемом 100 мл) содержится по 15 ммоль ионов Na + и C1
•. Ввиду того, что Интафлю доступен в виде разбавленного солевого раствора, для пациентов, которым требуется ограничивать потребление натрия или жидкости, необходимо принимать в расчет скорость введения жидкости. Инструкция по восстановлению лекарственного препарата до его введения приведена в соответствующем разделе для медицинских работников в конце листка-вкладыша. Меры, которые необходимо принять в случае передозировки Симптомы: усиление побочных действий препарата, сопровождавшихся галлюцинациями и параноидальным поведением. Лечение
• симптоматическое (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка). Интафлю выводится, в основном, с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 ч снижает уровень Интафлю в плазме примерно на 50%. Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае Определение частоты побочных явлений проводится в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ от 1/100 до < 1 /10), нечасто (≥ от 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных ) Флуконазол обычно хорошо переносится Часто (от ≥1/100 до <1/10) головная боль тошнота, рвота, боль в животе, диарея повышение уровня щелочной фосфатазы, сывороточного уровня аминотрансфераз (АЛТ и АСТ) сыпь Нечасто (от ≥1/1,000 до ≤1/100) анемия пониженный аппетит бессонница, сонливость судороги, головокружение, парестезия, изменение вкуса вертиго диспепсия, метеоризм, сухость во рту холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина зуд, крапивница, повышенное потоотделение, миалгия усталость, недомогание, слабость, лихорадка Редко (от ≥1/10,000 до ≤1/1,000) агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения анафилаксия, ангионевротический отек гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия тремор тахикардия, мерцание/трепетание желудочков, увеличение интервала QT диспепсия, метеоризм, сухость во рту гепатотоксичность, включая редкие случаи с летальным исходом, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, отек лица, алопеция Неизвестно ( невозможно оценить на основании имеющихся данных)
• лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) Немедленно обратитесь к врачу, если вы заметили какой-либо из следующих симптомов: Широко распространенная сыпь, высокая температура тела и увеличенные лимфатические узлы (синдром DRESS или синдром лекарственной гиперчувствительности). У больных СПИДом или раком, при лечении Интафлю и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены. Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях Сообщение сведений о побочных действиях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение для мониторинга соотношения пользы и риска применения препарата. Всем медицинским работникам и пациентам следует сообщать о любых нежелательных реакциях по адресу и телефонам, указанным в конце данной инструкции по медицинскому применению. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http:// www. ndda. kz Дополнительные сведения Состав лекарственного препарата 100 мл препарата содержат активное вещество: флуконазол ……… ……. 200 мг, вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный от бесцветного до светло-желтого цвета раствор. Формы выпуска и упаковка По 100 мл препарата разливают в пластиковый флакон из полиэтилена низкой плотности с защитным пластиковым колпачком и кольцом-держателем в нижней части флакона. На флакон наклеивают бумажную самоклеящуюся этикетку. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную коробку.