Лекарственные взаимодействия — Методжект®

»). У пациентов, при нимающих другие гепатотоксичные препараты, следует тщательно контролировать уровень печеночных ферментов. Повышенную осторожность следует соблюдать пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку на фоне терапии метотрексатом в единичных случаях развивался цирроз печени без повышения активности трансаминаз. Контроль функции почек должен осуществляться с помощью функциональных почечных проб и анализа мочи. Поскольку метотрексат выводится в основном через почки, в случае наличия почечной недостаточности следует ожидать повышения уровня метотрексата в плазме крови, что может привести к развитию тяжелых нежелательных реакций. В случаях возможного снижения функции почек (например, у пациентов пожил ого возраста ), контрольные обследования следует проводить чаще. Это также относится к одновременно му применению с лекарственны ми препарат ами, которые оказывают влияние на выведение метотрексата, вызывают по ражение почек (например, нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты) или могут потенциально привести к нарушению кроветворения. Обезвоживание также может усилить токсичность метотрексата. Обследование дыхательной системы: о собое внимание необходимо обращать на симптомы ухудшения функции легких, при этом в случае необходимости должны быть проведены соответствующие исследования. Патологические изменения со стороны легких требуют немедленной диагностики и отмены приема метотрексата. Симптомы поражения органов дыхания (особенно сухой непродуктивный кашель) или неспецифический пневмонит, возникающие на фоне терапии метотрексатом, могут указывать на потенциально опасно е поражение легких и требуют прерывания лечения метотрексатом и тщательного обследования. Может развиваться острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто сопровождающийся эозинофилией, имеются сообщения о летальных случаях. Клинические проявления поражения легких, вызванного метотрексат ом, разнообразны, однако типичными признаками являются лихорадка, кашель, затрудненное дыхание, гипоксемия и наличие инфильтрата в легких на рентгенограмме, при этом следует исключить наличие инфекций. Патологические изменения в легких, вызванные метотрексатом, не всегда полностью обратимы. По ражение легких мо жет возникать при применении метотрексата в любых дозах. Также имеются сообщения о развитии легочн ых альвеолярн ых кровотечени й при применении метотрексата по ревматологическим и связанным с ними показаниям. Эти осложнения также мо гут быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо проведение срочного обследования для подтверждения диагноза. Метотрексат может ослаблять реакцию на вакцинацию и изменять результаты иммунологических тестов, ввиду его влияния на иммунную систему. Повышенная осторожность требуется в случаях применения препарата у пациентов с хроническими инфекционными заболеваниями вне периодов обострения ( Herpes zoster, туберкулез, гепатит В или С) из-за возможности обострения данных заболевани й. Во время лечения метотрексатом необходим о отказ аться от иммунизации живыми вакцинами. У пациентов, применяющих низкие дозы метотрексата, могут развиться злокачественные лимфомы; в этих случаях лечение должно быть прекращено. При отсутствии признаков спонтанной регрессии лимфомы необходимо проведение цитотоксической терапии. В редких случаях при одновременном применении с метотрексатом антагонистов фолиевой кислоты, таких как триметоприм, сульфаметоксазол, отмечалось развитие острой мегалобластной панцитопении. На фоне терапии метотрексатом могут вновь развиться лучевые дерматиты и солнечные ожоги (реакци я «радиационной памяти» ). Псориатические поражения могут усилиться при одновременном воздействии ультрафиолетовых лучей и терапии метотрексатом. Выведение метотрексата из организма снижено у пациентов с патологическим накоплением жидкости в интерстициальных пространствах, таких как асцит или плевральный выпот. Таким пациентам требуется особенно тщательный контроль в отношении токсичности и снижение дозы или, в некоторых случаях, прекращение терапии метотрексат ом. Плевральны й выпот и асцит следует дренировать перед началом лечения метотрексатом. Диарея и язвенный стоматит могут быть следствием токсического воздействия метотрексата и по требовать перерыва в терапии, иначе возможно развитие геморрагического энтерита и летальный исход вследствие кишечной перфорации. Витаминные препараты или другие препараты, содержащие фолиевую кислоту, фолинаты или их производные, могут снижать эффективность метотрексата. При псориазе метотрексат назначают при тяжелы х, упорны х, инвалидизирующи хформах заболевания, устойчивы хк другим видам терапии, только после консультации врача-дерматолога, и когда диагноз подтвержден данными биопсии. При лечении онкологических пациентов метотрексатом были зарегистрированы случаи энцефалопатии/ лейкоэнцефалопатии, развитие которы хнельзя исключить при лечении метотрексатом пациентов по неонкологическим показаниям. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Имеются сообщения о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, получавших метотрексат, чаще всего в комбинации с другими иммунодепрессантами. При дифференциальной диагностике вновь появившихся или ухудшении имеющихся неврологических симптомов у пациентов с иммуносупрессией следует учитывать ПМЛ, потому что он может привести к летальному исходу. Взаимодействи ес другими лекарственными препаратами Оксид азота Применение оксида азота усиливает влияние метотрексата на метаболизм фолатов, что приводит к повышенной токсичности метотрексата в виде тяжелой непред виденной миелосупрессии и стоматита. Хотя это тэффект может быть уменьшен путем введения фолината кальция (натрия), следует избегать одновременного применения оксида азота и метотрексата. Алкоголь, гепатотоксические, гемотоксичные лекарственные препараты Вероятность проявления гепатотоксического действия метотрексат а возрастает при регулярном у потреблении алкоголя, а также при одновременном применении других гепатотокс ичных лекарственных препаратов (см. раздел «Необходимые меры предосторожност и при применении» ). Пациент ы, одновременно при нима ющи едругие гепатотоксичные лекарственные препараты (например, лефлуномид ), должны находиться под тщательн ым врачебным наблюдение м. Это также следует учитывать при одновременно мназначения гемотоксичных препаратов ( лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, ретиноиды ). При одновременном назначении лефлуномида и метотрексата возрастает риск панцитопении и гепатотоксичности. Комбинированная терапия метотрексатом и ретиноидами, такими как ацитретин или этретинат, увеличивает риск гепатотоксичности. Пероральные а нтибиотики Пероральные а нтибиотики, такие как тетрациклины, хлорамфеникол и местные антибиотики широкого спектра действия, могут нарушать энтерогепатическую циркуляцию метотрексата путем подавления микрофлоры кишечника или бактериального метаболизма. Антибиотики Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин, цефалотин, в отдельных случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, что может прив ести к увеличению его концентрации в крови и, таким образом, к повышению риск а развития гематологической и желудочно-кишечной токсичности. Лекарственные препараты с высокой степенью связывания с белками плазмы Метотрексат связывается с белками плазмы и может быть вытесн ен другими лекарственными препаратами, связывающимися с белками, например, салицилатами, гипогликемическими препаратами, диуретиками, сульфаниламидами, дифенилгидантоином, тетрациклинами, хлорамфениколом, парааминобензоевой кислотой и кислотными противовоспалительными препаратами, которые при одновременном применении могут привести к нарастанию токсичности метотрексата. Пробенецид, слабые органические кислоты, препараты пиразолового ряда и нестероидные противовоспалительные препараты Пробенецид, слабые органические кислоты, такие как петлевые диуретики, и препараты пиразолового ряда ( фенилбутазон ) снижают выведение метотрексата и могут приводить к увеличению его концентрации в плазме и, таким образом, к увеличению гематологической токсичности. Риск повышения токсичности возникает при комбинации низких доз метотрексата с нестероидными противовоспалительными препаратами или салицилатами. Лекарственные препараты, оказывающие неблагоприятное воздействие на костный мозг В случае применения препаратов, которые могут оказывать неблагоприятное воз действие на костный мозг (например, сульфаниламиды, триметоприм, сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин ), необходимо обратить внимание на возможность тяжелого угнетения кроветворения. Лекарственные препараты, вызывающие дефицит фолиевой кислоты Одновременный прием препаратов, вызывающих дефицит фолиевой кислоты (например, сульфаниламидов, триметоприм-сульфаметоксазола ), может привести к усилению токсических эффектов метотрексата. Поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность при наличии имеющегося дефицита фолиевой кислоты. Препараты, содержащие фолиевую кислоту или фолинаты Витаминные препараты или другие препараты, содержащие фолиевую кислот у, фолинаты или их производные, могут сни жать эффективность метотрексата. Другие противоревматические лекарственные препараты Совместное назначение с другими противоревматическими лекарственными препаратами (препараты золота, пеницилламин, гидроксихлорокин, сульфасалазин, азатиоприн ) обычно не приводит к увеличению токсических эффектов метотрексата. Циклоспорин Циклоспорин может усиливать эффективность и токсичность метотрексата. Существует повышенный риск нарушения функции почек. Кроме того, имеется взаимосвязь между совместным назначением двух препаратов и чрезмерной иммуносупрессией и связанных с ней осложнений. Сульфасалазин Хотя комбинация метотрексата с сульфасалазином может повышать эффективность метотрексата и, как следствие, усиливать нежелательные реакции, связанные с ингибированием синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином, такие нежелательные реакции в ряд еисследований наблюдались лишь в редких случаях. Меркаптопурин Метотрексат увеличивает концентрацию меркаптопурина в крови, ввиду чего при комбинированной терапии может потребоваться коррекция доз. Ингибиторы протонной помпы Одновременное назначение метотрексата с ингибитор ами протонно й помпы таки ми, как омепразол или пантопразол, может приводить к их взаимодействию: о дновременное применение метотрексата и омепразола увеличивает время выведения метотрексата почками. В сочетании с пантопразолом в одном случае сообщалось о снижени и почечной элиминации метаболита метотрексата
• 7-гидроксиметотрексата, что сопровождалось миалгией и дрожью. Теофиллин Метотрексат может снижать клиренс теофиллина, поэтому следует контролировать концентраци ютеофиллина при одновременном применении с метотрексатом. Кофеин- и теофиллинсодержащие напитки Во время лечения метотрексатом следует избегать употребления кофеин- и теофиллинсодержащих напитков (кофе, кофеин содержащие безалкогольные напитки, черный чай). Специальные предупреждения Женщины детородного возраста/Контрацепция у женщин При лечении метотрексатом женщинам детородного возраста следует избегать наступления беременности, поэтому во время лечения Методжектом и в течение, по меньшей мере, 6 месяцев после его завершения женщины должны пользоваться эффективны ми метод ами контрацепции. Перед началом терапии женщины детородного возраста должны быть проинформированы о риске пороков развития плода, связанных с приемом метотрексат а, и отсутствие беременности должно быть подтверждено с помощью соответствующих тестов на беременность. Во время лечения тесты на беременность следует проводить по мере необходимости (например, после любого перерыва в контрацепции). Женщинам детородного возраста необходимо проконсультироваться по вопросам предупреждения и планирования беременности. Контрацепция у мужчин Неизвестно, присутствует ли метотрексат в сперме. В качестве профилактических мер сексуально активным пациентам и их партнерам рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после прекращения применения Методжекта. Пациентам мужского пола не рекомендуется быть донорами спермы во время терапии или в течение 3 месяцев после прекращения лечения Методжектом. Фертильность Имеются сообщения о том, что метотрексат может вызывать олигоспермию, менструальную дисфункцию и аменорею во время терапии и в течение непродолжительного времени после ее окончания, а также может вызывать нарушения фертильности, влияя на сперматогенез и овогенез в период его применения. Данные эффекты являются обратимыми после прекращения лечения метотрексатом. Тератогеннос ть
• Репродуктивный риск Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, аборты и пороки развития плода. Следовательно, с женщинами детородного возраста следует обсудить все возможные риски в отношении репродуктивной функции, прерывания беременности и врожденных пороков развития плода. Перед применением Методжекта необходимо подтвердить отсутствие беременности. Во время лечения, а также в течение, по меньшей мере, шести месяцев после прекращения терапии женщинам детородного возраста необходимо применять эффективные методы контрацепции. Натрий В разовой дозе данного лекарственного препарата содержится менее 1 ммоль натрия (23 мг), поэтому можно считать, что препарат практически не содержит натрия. Применение у детей Применение Методжекта у детей младше 3 лет не рекомендуется из-за ограниченности данных о безопасности и эффективности метотрексата в данной возрастной группе Беременность и лактация Беременность Прием метотрексат а по неонкологическим показаниям противопоказан во время беременности. При наступлении беременност и во время терапии метотрексатом и в период до шести месяцев после завершения терапии, пациентке необходим о получить медицинск ую консультаци юотносительно риска неблагоприятного воздействия на плод, связанного с лечением, провести ультразвуковое исследование для подтверждения нормального развития плода. Метотрексат является мощным человеческим тератогеном, вызывающим повышенный риск спонтанных абортов, внутриутробной задержки роста и врожденных пороков развития в случае применения во время беременности. Сообщалось о нормальном течении беременности при прекращении терапии до наступления беременности. Период лактации Метотрексат проникает в грудное молоко. Поскольку метотрексат может вызывать серьезные нежелательные реакции у детей, находящихся на грудном вскармливании, Методжект противопоказан в период грудного вскармливания. Поэтому перед началом и во время при ема препарата следует прекратить грудное вскармливание. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным и средствами или потенциально опасными механизмами Поскольку в ходе терапии вероятно развитие симптомов со стороны центральной нервной системы (таки х, как утомляемость и головокружение), Методжект является лекарственным препаратом, оказывающим незначительное или умеренно евлияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механ измами. Рекомендации по применению Режимы дозирования Дозирование у взрослых пациентов с ревматоидным артритом