Состав — Програф®

мг/кг/сутки и введение осуществляют посредством непрерывного 24-часового внутривенного вливания, нацеленного на достижение концентраций такролимуса в цельной крови в 15–25 нг/мл. Пациентов необходимо сразу же, как только позволит их клиническое состояние, переводить на пероральное введение препарата. Пероральная терапия должна начинаться с дозы 0.30 мг/кг/день с введением первой пероральной дозы через 8–12 часов после прекращения внутривенной терапии. После индукции антител, если терапия препарата Програф ® начинается с перорального применения, рекомендованная стартовая доза составляет 0.10–0.30 мг/кг/сутки и принимается в два приема (например, утром и вечером). Коррекция дозы в посттрансплантационный период у взрослых и детей В период после трансплантации дозы препарата Програф ® обычно снижают. Улучшение состояния пациента в посттрансплантационный период может изменять фармакокинетику такролимуса, обуславливая необходимость дополнительной коррекции доз препарата. Лечение отторжения — взрослые и дети Для контроля кризов отторжения применялись более высокие дозы препарата Програф ®, дополнительная кортикостероидная терапия и короткие курсы введения моно-/поликлональных антител. У взрослых пациентов, которые переводятся на Програф ®, начальную дозу препарата для перорального применения в 0.15 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером). У пациентов детского возраста, которые переводятся на Програф ®, начальную дозу препарата для перорального применения в 0.20–0.30 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф ® смотрите пункт ниже под названием «Коррекция дозы у отдельных категорий пациентов». Рекомендации по дозировке — лечение отторжения, другие аллотрансплантаты Рекомендации в отношении доз, применяемых при трансплантации легких, поджелудочной железы и кишечника, основаны на ограниченных данных проспективных клинических исследований. У пациентов с пересаженным легким Програф ® использовался в начальной пероральной дозе 0.10–0.15 мг/кг/сутки, у пациентов с пересаженной поджелудочной железой — в начальной пероральной дозе 0.2 мг/кг/сутки, у пациентов с пересаженным кишечником — в начальной пероральной дозе 0.3 мг/кг/сутки. Коррекция дозировки препарата у особых популяций пациентов Пациенты с печеночной недостаточностью Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать расчетный минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемого целевого диапазона. Пациенты с почечной недостаточностью Поскольку фармакокинетика такролимуса не зависит от функции почек, коррекция дозы препарата не требуется. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрации креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и уровень диуреза). Пациенты детского возраста В большинстве случаев пациентам детского возраста требуются дозы, в 1½ –2 раза превышающие дозы у взрослых для достижения похожих концентраций в крови. Пациенты пожилого возраста В настоящее время отсутствуют данные о необходимости коррекции доз для пациентов пожилого возраста. Переход с терапии циклоспорином Необходимо соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию препаратом Програф ®. Лечение препаратом Програф ® следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. При повышенном уровне циклоспорина в крови применение препарата нужно отложить. На практике терапию препаратом Програф ® начинали через 12–24 часа после прекращения приема циклоспорина. После перевода пациента на циклоспорин необходимо продолжать мониторинг уровня циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина. Рекомендации по целевой минимальной концентрации препарата в цельной крови Выбор дозы препарата должен основываться прежде всего на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата индивидуально для каждого пациента. Для выбора оптимальной дозы применяется несколько иммунологических методов определения концентрации такролимуса в цельной крови, в том числе полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение опубликованных в литературе данных по концентрациям такролимуса в крови с индивидуальными показателями, наблюдаемыми в клинической практике, проводят с осторожностью и на основании знаний и понимания используемых методов анализа. В современной клинической практике концентрации такролимуса в крови контролируются преимущественно с помощью методов иммунологического анализа. В посттрансплантационный период необходим мониторинг минимальных концентраций такролимуса в крови. При получении дозы пероральным путем минимальные концентрации в крови должны анализироваться примерно через 12 часов, непосредственно перед получением следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна определяться клинической необходимостью. Поскольку Програф ® является препаратом с низким уровнем клиренса, может потребоваться несколько дней для достижения заметных изменений концентраций в крови после коррекции дозы. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю в ранний период после трансплантации, а затем периодически на протяжении периода поддерживающей терапии. Минимальные уровни такролимуса в крови также необходимо контролировать после коррекции дозы, внесения изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении препаратов, которые могут вызвать изменение концентрации такролимуса в крови. Анализ данных клинических исследований указывает на то, что у большинства пациентов лечение является успешным при поддержании минимальных концентраций такролимуса в крови на уровне менее 20 нг/мл. При интерпретации данных о концентрации такролимуса в цельной крови необходимо принимать во внимание клиническое состояние пациента. В клинической практике в ранний период после трансплантации у пациентов после трансплантации печени минимальные концентрации препарата в цельной крови, как правило, находятся в диапазоне 5–20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца — 10–20 нг/мл. Впоследствии, при поддерживающей терапии у пациентов после пересадки печени, почки или сердца концентрации препарата в крови обычно находятся в пределах 5–15 нг/мл. Метод и путь введения Внутривенно. Концентрат следует использовать только после разведения его соответствующим растворителем - 5% раствором декстрозы или физиологическим солевым раствором в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах, использование для разбавления контейнеров из ПВХ не допускается. Концентрат для инфузий, содержащий 5мг/мл не следует вводить неразведенным. Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы. Не рекомендуется струйное введение препарата. Концентрация раствора для инфузий должна варьировать в пределах 0.004 –0.100 мг/мл. Общий объем инфузии за 24 часа должен колебаться в пределах 20
• 500 мл. Неиспользованный концентрат для инфузии в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же выбросить для того, чтобы избежать загрязнения (контаминации). Длительность лечения Пациентов следует переключать с внутривенного на пероральное введение препарата сразу же после появления условий, позволяющих осуществить такое переключение, в каждом индивидуальном случае. Внутривенную терапию не следует продолжать в течение более 7 дней. Меры, которые необходимо принять в случае передозировки Сведения о передозировке препарата ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайной передозировки, симптомы включали тремор, головную боль, тошноту и рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови и повышенную концентрацию сывороточного креатинина, а также увеличение уровня аланинаминотрансферазы. Специального антидота к препарату Програф ® не существует. В случае передозировки показано проведение общей поддерживающей терапии и симптоматической терапии. Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и экстенсивное связывание с эритроцитами и белками плазмы, диализ полагается неэффективным. У отдельных пациентов с очень высокими уровнями такролимуса в крови хороший результат уменьшения токсических концентраций обеспечивала гемофильтрация или диафильтрация. В случаях интоксикации при пероральном приеме эффективными мерами могут являться промывание желудка и/или использование адсорбентов (например, активированного угля), если такие меры предпринимаются вскоре после приема внутрь. Обратитесь к врачу за советом прежде, чем принимать лекарственный препарат. Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае Профиль нежелательных лекарственных реакций, связанных с применением иммунодепрессантов, часто сложно установить в связи с основным заболеванием и одновременным применением большого количества лекарственных препаратов. Многие из нежелательных лекарственных реакций, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. Прием лекарственного препарата внутрь связан с более низкой частотой развития нежелательных лекарственных реакций по сравнению с внутривенным введением. Нежелательные лекарственные реакции перечислены ниже в порядке убывания частоты встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить на основании доступных данных). Инфекционные и паразитарные заболевания Как и в случае применения других мощных иммунодепрессантов, хорошо известно, что у пациентов, получающих такролимус, часто повышен риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Возможно усугубление течения уже существующих инфекций. Возможно развитие как генерализованных, так и локализованных инфекций. У пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе препарат Програф, были зарегистрированы случаи ЦМВ-инфекции, нефропатии, связанной с ВК вирусом, а также случаи, связанные с вирусом JC прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, повышен риск развития злокачественных новообразований. Были получены сообщения о доброкачественных, а также злокачественных новообразованиях, в том числе связанных с ВЭБ лимфпролиферативных заболеваниях и злокачественных новообразованиях кожи на фоне терапии такролимусом. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто: анемия, лейкопения, тромбоцитоп ения, лейкоцитоз, отклонения в анализах эритроцитов Нечасто: коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы и свертываемости, панцитопения, нейтропения, тромботическая микроангиопатия Редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия Неизвестно: парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фебрильная нейтропения Нарушения со стороны иммунной системы у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции Нарушения со стороны эндокринной системы Редко: гирсутизм Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто: гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия Часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие электролитные нарушения Нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия Нарушения психики Очень часто: бессонница Часто: симптомы тревожности, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, аффективные расстройства и нарушения, кошмарные сновидения, галлюцинации, расстройства психики нечасто: психотическое расстройство Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: тремор, головная боль Часто: судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, нарушения со стороны нервной системы Нечасто: кома, кровоизлияния в мозг и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия Редко: гипертонус Очень редко: миастения Неизвестно: синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) Нарушения со стороны органа зрения Часто: нечеткость зрения, фотофобия, нарушения зрения Нечасто: катаракта Редко: слепота Неизвестно: невропатия зрительного нерва Нарушения со стороны органа слуха и равновесия Часто: шум в ушах Нечасто: тугоухость Редко: нейросенсорная глухота Очень редко: снижение слуха Нарушения со стороны сердца Часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия Нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, ощущение сердцебиения Редко: перикардиальный выпот Очень редко: двунаправленная желудочковая тахикардия (Torsades de pointes) Нарушения со стороны сосудов Очень часто: артериальная гипертензия Часто: кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушения периферического кровообращения, гипотензивные сосудистые расстройства Нечасто: инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Часто: одышка, легочные паренхиматозные нарушения, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа и воспаление Нечасто: дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма Редко: острый респираторный дистресс-синдром Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: диарея, тошнота Часто:
• воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, изъязвление и перфорация в желудочно-кишечном тракте, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление, асцит, рвота, боль в желудочно-кишечном тракте и в животе, признаки и симптомы диспепсии, запор, метеоризм, вздутие и ощущение переполнения, неоформленный стул, желудочно-кишечный дискомфорт Нечасто: паралитическая кишечная непроходимость, острый и хронический панкреатит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение опорожнения желудка Редко: частичная кишечная непроходимость, ложные кисты поджелудочной железы Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: холестаз и желтуха, гепатоцеллюлярное поражение и гепатит, холангит Редко: тромбоз печеночной артерии, веноокклюзионная болезнь печени Очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчевыводящих протоков Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, усиленное потоотделение Нечасто: дерматит, фоточувствительность Редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) Очень редко: синдром Стивенса
• Джонсона Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Часто: артралгия, мышечные спазмы, боль в конечностях, боль в спине Нечасто: нарушения со стороны суставов Редко: снижение подвижности Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Очень часто: нарушение функции почек Часто:
• почечная недостаточность, затруднённое мочеиспускание, острая почечная недостаточность, олигурия, почечный канальцевый некроз, токсическая нефропатия, отклонение от нормы показателей анализа мочи, симптомы со стороны мочевого пузыря и уретры Нечасто: анурия, гемолитико-уремический синдром Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто: дисменорея и маточные кровотечения Общие расстройства и реакции в месте введения Часто: астенические состояния, фебрильные расстройства, отеки, боль и дискомфорт, нарушения восприятия температуры отела Нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобные состояния, непереносимость повышенной температуры, ощущение сдавливания в груди, ощущение тревоги, плохое самочувствие Редко: жажда, падения, ощущение стеснения в груди, образование язвы Очень редко: увеличение массы жировой ткани Лабораторные и инструментальные данные Очень часто:
• отклонение от нормы показателей функции печени Часто:
• повышение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела Нечасто: повышение активности амилазы, отклонение от нормы результатов ЭКГ, отклонение от нормы частоты сердечных сокращений и частоты пульса, снижение массы тела, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови Очень редко: отклонение от нормы показателей эхокардиографии, удлинение интервала QT на электрокардиограмме Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций Часто: первичная дисфункция трансплантата При применении лекарственного препарата были отмечены ошибки, в том числе непреднамеренный, непредусмотренный или бесконтрольный переход с лекарственных форм такролимуса с немедленным высвобождением или с пролонгированным высвобождением. Были получены сообщения о сочетании ряда случаев с отторжением трансплантата (на основании доступных данных частота не может быть оценена). Описание отдельных нежелательных реакций Боль в конечностях была описана в нескольких опубликованных случаях в рамках Болевого синдрома, индуцированного ингибиторами кальциневрина (CIPS). Данный синдром, как правило, проявляется двухсторонней симметричной выраженной восходящей болью в нижних конечностях и может быть обусловлен сверхтерапевтическими концентрациями такролимуса. Данный синдром может быть устранен за счет снижения доз такролимуса. В некоторых случаях потребовался переход на другие иммунодепрессанты. При возникновении нежелательных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов. РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http:// www. ndda. kz Дополнительные сведения Состав лекарственного препарата 1 мл препарата содержит: активное вещество
• такролимус 5 мг вспомогательные вещества: масло касторовое гидрогенизированное полиоксиэтиленом 60 (НСО-60), этанол безводный. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Прозрачный, бесцветный раствор. Форма выпуска и упаковка По 1 мл препарата в ампулы вместимостью 2 мл из бесцветного прозрачного стекла (тип I) с кольцом и точкой. По 10 ампул помещают в пластиковую ячейковую упаковку. По 1 упаковке месте с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную пачку.