Состав — Алувиа

Рифампицин Значительное снижение концентраций лопинавира может наблюдаться в связи с индукцией CYP3A рифампицином. Совместное применение препарата Алувиа с рифампицином не рекомендуется, поскольку снижение концентраций лопинавира может привести к значительному снижению терапевтического эффекта лопинавира. Коррекция дозы препарата Алувиа до 400/400 мг (т. е. препарат Алувиа 400/100 мг + ритонавир 300 мг) 2 раза в сутки позволяет компенсировать индуцирующее действие рифампицина на CYP3A4. Однако такая коррекция дозы может сопровождаться повышением активности АЛТ/АСТ и нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта. В связи с чем, за исключением крайней необходимости, такие препараты не следует назначать одновременно. Если совместное применение неизбежно, то повышенная доза препарата Алувиа 400/400 мг 2 раза в сутки может быть применена с рифампицином при тщательном терапевтическом лекарственном мониторинге. Доза препарата Алувиа может быть повышена только после начала введения рифампицина. Антипсихотические препараты Луразидон Ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром, ожидается увеличение концентраций луразидона. Совместное применение с луразидоном противопоказано. Пимозид В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается увеличение концентраций пимозида. Одновременное применение препарата Алувиа и пимозида противопоказано в связи с риском развития серьезных гематологических отклонений и других серьезных нежелательных явлений в результате приема этого препарата. Кветиапин В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром, ожидается увеличение концентраций кветиапина. Совместное применение препарата Алувиа и кветиапина противопоказано, так как оно может увеличить вероятность развития связанной с кветиапином токсичности. Бензодиазепины Мидазолам В связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром AUC мидазолама при приеме внутрь возрастает в 13 раз, AUC мидазолама при парентеральном введении возрастает в 4 раза. Препарат Алувиа противопоказано принимать одновременно с применением мидазолама внутрь, а при парентеральном применении мидазолама следует соблюдать особую осторожность. Прием препарата Алувиа одновременно с парентеральным применением мидазолама следует проводить в отделении интенсивной терапии или в аналогичных условиях с целью усиленного клинического мониторинга и надлежащего лечения в случае развития угнетения дыхания и (или) длительной седации. Может потребоваться коррекция дозы мидазолама, особенно при повторном введении данного препарата. Агонисты бета 2 -адренорецепторов (длительного действия) Салметерол Концентрации салметерола могут увеличиваться ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Комбинированное применение может увеличить риск развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применением салметерола, включая удлинение интервала QT, учащение сердцебиения и синусовую тахикардию. В связи с чем совместное применение препарата Алувиа и салметерола не рекомендуется. Блокаторы кальциевых каналов Фелодипин, нифедипин и никардипин Концентрации фелодипина, нифедипина и никардипина могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. При применении этих лекарственных препаратов одновременно с препаратом Алувиа рекомендуется осуществлять клинический мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений. Глюкокортикостероиды Дексаметазон Концентрации лопинавира могут снижаться ввиду индукции CYP3A дексаметазоном. При применении этих лекарственных препаратов одновременно с препаратом Алувиа рекомендуется осуществлять клинический мониторинг противовирусной эффективности. Флутиказона пропионат, будесонид, триамцинолон при ингаляционном, инъекционном или интраназальном применении Концентрация в плазме флутиказона пропионата (при применении 50 мкг интраназально 4 раза в сутки) возрастает, уровень кортизола снижается на 86 %. Более выраженное действие можно ожидать при ингаляционном применении флутиказона пропионата. Сообщалось о развитии системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и подавление функции надпочечников, у пациентов, получавших лопинавир/ритонавир совместно с флутиказона пропионатом в виде ингаляций или интраназально; такие явления могут наблюдаться и при использовании других глюкокортикостероидов, метаболизм которых осуществляется по пути P450 3A, например будесонида и триамцинолона. Следовательно, совместное применение препарата Алувиа и этих глюкокортикостероидов не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов. Следует рассматривать снижение дозы глюкокортикостероида с тщательным контролем местных и системных эффектов, или переключение на глюкокортикостероиды, которые не являются субстратом CYP3A4 (например, беклометазон). Более того, в случае отмены глюкокортикостероидных препаратов может потребоваться постепенное снижение дозы на протяжении длительного времени. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) Аванафил (с ритонавиром 600 мг 2 раза в сутки) AUC аванафила возрастает в 13 раз ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Совместное применение аванафила и препарата Алувиа противопоказано. Тадалафил и силденафил AUC тадалафила возрастает в 2 раза ввиду ингибирования CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. AUC силденафила возрастает в 11 раз ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Для лечения легочной артериальной гипертензии. Совместное применение препарата Алувиа и силденафила противопоказано. Совместное применение препарата Алувиа и тадалафила не рекомендуется. Для лечения эректильной дисфункции. Следует применять с осторожностью и осуществлять тщательный мониторинг нежелательных явлений, таких как артериальная гипотензия, обморок, нарушение зрения и длительная эрекция, при применении силденафила или тадалафила пациентам, получающим лечение препаратом Алувиа. При совместном применении с препаратом Алувиа дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг каждые 72 часа. Варденафил. AUC варденафила возрастает в 49 раз ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Совместное применение варденафила и препарата Алувиа противопоказано. Алкалоиды спорыньи Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. Одновременное применение препарата Алувиа и алкалоидов спорыньи противопоказано, так как оно может привести к острой токсичности спорыньи, включая вазоспазм и ишемию. Стимуляторы моторики ЖКТ Цизаприд При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. Одновременное применение препарата Алувиа с цизапридом противопоказано из-за возможного увеличения риска развития тяжелых аритмий в результате приема этого препарата. Противовирусные препараты прямого действия для лечения вирусного гепатита С Элбасвир/гразопревир (50/200 мг 1 раз в сутки) AUC элбасвира возрастает в 2,71 раза, C max
• в 1,87 раза, C 24
• в 3,58 раза. AUC гразопревира возрастает в 11,86 раза, C max
• в 6,31 раза, C 24
• в 20,70 раза в связи с комбинацией механизмов, включая ингибирование CYP3A. Концентрации лопинавира не изменяются. Одновременное применение препарата Алувиа с элбасвиром/ гразопревиром противопоказано. Омбитасвир/ паритапревир/ ритонавир + дасабувир (25/150/100 мг 1 раз в сутки + 400 мг 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки) Концентрации омбитасвира не изменяются. AUC паритапревира возрастает в 2,17 раза, C max
• в 2,04 раза, C trough
• в 2,36 раза в связи с ингибированием CYP3A / эффлюксных переносчиков. Концентрации дасабувира не изменяются. Концентрации лопинавира не изменяются. Омбитасвир/ паритапревир/ ритонавир (25/150/100 мг 1 раз в сутки с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки) Концентрации омбитасвира не изменяются. AUC паритапревира возрастает в 6,10 раза, C max
• в 4,76 раза, C trough
• в 12,33 раза в связи с ингибированием CYP3A/эффлюксных переносчиков. Концентрации лопинавира не изменяются. Совместное применение противопоказано. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг 1 раз в сутки применялись с омбитасвиром/ паритапревиром/ ритонавиром в комбинации с дасабувиром или без него. Эффект ПППД и лопинавира был идентичным наблюдаемому при применении лопинавира/ритонавира 400/100 мг дважды в сутки. Глекапревир/ пибрентасвир Концентрация в сыворотке может возрастать вследствие ингибирования лопинавир/ритонавиром Р-gp, OATP1B и BCRP. Одновременное применение препарата Алувиа и глекапревира/ пибрентасвира не рекомендуется из-за повышенного риска повышения уровня АЛТ, вызванного ростом концентрации глекапревира. Софосбувир/ велпатасвир/ воксилапревир Концентрация в сыворотке софосбувира/ велпатасвира/ воксилапревира может возрастать вследствие ингибирования лопинавир/ритонавиром Р-gp, OATP1B1/3 и BCRP. Однако, только возрастание концентрации воксилапревира считается клинически релевантной. Одновременное применение препарата Алувиа и софосбувира/ велпатасвира/ воксилапревира не рекомендуется из-за возможного усиления токсичности. Ингибиторы протеазы ВГС Симепревир (200 мг ежедневно с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки) AUC симепревира возрастает в 7,2 раза, C max
• в 4,7 раза, C min
• в 14,4 раза. Совместное применение препарата Алувиа и симепревира не рекомендуется. Растительные лекарственные препараты Препараты зверобоя ( Hypericum perforatum) Концентрации лопинавира в плазме могут снижаться ввиду индукции CYP3A препаратами, содержащими зверобой. Препараты, содержащие в составе зверобой ( Hypericum perforatum ), не следует принимать в комбинации с лопинавиром и ритонавиром. Если пациент уже принимает препараты зверобоя, следует немедленно прекратить прием таких препаратов и по возможности проверить вирусную нагрузку. Уровни лопинавира и ритонавира в плазме могут увеличиться после прекращения приема зверобоя. Может потребоваться коррекция дозы препарата Алувиа. Индуцированный эффект может сохраняться в течение 2 недель после прекращения лечения препаратами зверобоя. Таким образом, прием препарата Алувиа может быть начат через 2 недели после прекращения приема зверобоя. Иммунодепрессанты Циклоспорин, сиролимус (рапамицин), такролимус Концентрации циклоспорина, сиролимуса (рапамицин), такролимуса могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль терапевтической концентрации до тех пор, пока уровень этих препаратов в плазме не стабилизируется. Препараты, снижающие концентрацию липидов Ловастатин, симвастатин Выраженное повышение концентрации ловастатина или симвастатина в плазме наблюдается вследствие ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Поскольку повышение концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы может вызвать миопатию, включая рабдомиолиз, противопоказано назначать препарат Алувиа в комбинации с этими препаратами. Аторвастатин AUC аторвастатина возрастает в 5,9 раза, C max
• в 4,7 раза ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение препарата Алувиа с аторвастатином не рекомендуется. Если прием аватростатина признается необходимым, должны использоваться наименьшие эффективные дозы аторвастатина при тщательном контроле безопасности. Розувастатин (20 мг 1 раз в сутки) AUC розувастатина возрастает в 2 раза, C max
• в 5 раз. Хотя розувастатин в наименьшей степени метаболизируется CYP3A4, наблюдается увеличение его концентраций в плазме. Механизм взаимодействия может объясняться ингибированием транспорта белков. Следует проявлять осторожность и снижать дозу розувастатина при одновременном применении с препаратом Алувиа. Флувастатин или правастатин Клинически значимого взаимодействия флувастатина или правастатина не ожидается. Правастатин не метаболизируется CYP450. Флувастатин частично метаболизируется CYP2C9. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин. Ломитапид Ломитапид является чувствительным субстратом для метаболизма с помощью CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию ломитапида в плазме, а мощные ингибиторы увеличивают концентрацию примерно в 27 раз. Одновременное применение ломитапида с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A4 противопоказано. Опиоиды Бупренорфин (16 мг 1 раз в сутки) Концентрации бупренорфина не изменяются. Коррекция дозы не требуется. Метадон Концентрации метадона снижаются. Рекомендуется контроль уровней метадона в плазме. Пероральные контрацептивы Этинилэстрадиол Концентрации этинилэстрадиол снижаются. В случае совместного применения препарата Алувиа с контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (независимо от формы контрацепции, например, препарат для приема внутрь или пластырь), необходимо использовать дополнительные методы контрацепции. Препараты для лечения никотиновой зависимости Бупропион AUC и C max бупропиона и его активного метаболита гидроксибупропиона снижается приблизительно на 50 %. Такой эффект вызван усилением метаболизма бупропиона. Если применение бупропиона одновременно с препаратом Алувиа признается необходимым, следует осуществлять тщательный контроль терапевтического действия и не превышать рекомендуемую дозу, несмотря на наблюдаемую индукцию. Заместительная терапия препаратами тиреоидных гормонов Левотироксин В пострегистрационный период были получены сообщения о случаях потенциального взаимодействия ритонавир-содержащих препаратов и левотироксина. Следует контролировать уровень тиреотропного гормона у пациентов, получавших лечение левотироксином, как минимум, в течение первого месяца после начала и/или окончания терапии препаратом Алувиа. Сосудорасширяющие препараты Бозентан Концентрации лопинавира/ритонавира снижаются ввиду индукции CYP3A4 бозентаном. AUC бозентана возрастает в 5 раз, C max
• в 6 раз, в начале терапии C min бозентана возрастает приблизительно в 48 раз ввиду ингибирования CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Следует проявлять осторожность при применении препарата Алувиа с бозентаном. Когда препарат Алувиа назначается параллельно с бозентаном, следует контролировать эффективность терапии ВИЧ и осуществлять контроль за пациентами на предмет развития токсических явлений, связанных с бозентаном, особенно во время первой недели совместного применения препаратов. Риоцигуат При применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия лопинавира/ритонавира на CYP3A и P-гликопротеин. Одновременный прием риоцигуата с препаратом Алувиа не рекомендуется. Другие лекарственные препараты На основе известных метаболических профилей не ожидается клинически значимых взаимодействий между препаратом Алувиа и дапсоном, триметопримом, сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом. Алувиа содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP 3 A цитохрома Р450. Одновременное назначение препарата Алувиа и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP 3 A может увеличить плазменные концентрации или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции. Совместное применение бедаквилина с сильными CYP 3 A 4 ингибиторами может увеличивать системное воздействие бедаквилина, что потенциально может увеличить риск возникновения нежелательных реакций, связанных с бедаквилином. Потому следует избегать комбинации бедаквилина с лопинавир/ритонавиром. Тем не менее, лечение бедаквилином с лопинавир/ритонавиром может быть проведено с осторожностью, при условии, если польза преобладает над риском. Рекомендуется более частый контроль электрокардиограммы и мониторинг трансаминаз. Совместное применение деламанида с сильными ингибиторами изофермента CYP 3 A (лопинавир/ритонавир) может увеличивать экспозицию метаболита деламанида, что ассоциируется с пролонгацией интервала QT. Однако если применение деламанида и лопинавира/ритонавира действительно необходимо, следует мониторировать ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом. Были зарегистрированы угрожающие жизни случаи и случаи со смертельным исходом у пациентов, получавших терапию колхицином и сильными ингибиторами изофермента CYP 3 A, такими как ритонавир. Одновременный прием колхицина пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказан. Комбинация Алувии с:
• тадалафилом, назначенным для лечения легочной артериальной гипертензии, не рекомендуется
• риоцигуатом не рекомендуется
• ворапаксаром не рекомендуется
• фузидовой кислотой при костно-суставных инфекциях не рекомендуется
• сальметеролом не рекомендуется
• ривароксабаном не рекомендуется. Комбинация Алувии с аторвастатином не рекомендуется. В случаях, когда аторвастатин строго показан, следует использовать минимальную дозу последнего под тщательным наблюдением за возможными побочными реакциями. Необходимо проявить осторожность и использовать минимальную дозу при совместном назначении Алувии с розувастатином. В случаях, когда пациенту показано лечение препаратами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин. Ингибиторы фосфодиэстеразы Следует с осторожностью применять силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих препарат Алувиа. Ожидается, что совместное применение этих лекарственных средств с препаратом Алувиа значительно повысит их концентрацию в плазме крови и приведет к появлению побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, обморок, нарушение зрения и пролонгированная эрекция. Применение силденафила и препарата Алувиа противопоказано у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Особое внимание необходимо при применении Алувии с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, такими как хлорфенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин. Так, Алувиа может увеличить концентрацию одновременно назначенных препаратов, что сопряжено с увеличением риска развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Кардиальные побочные реакции были отмечены во время доклинических испытаний, т.е. потенциальный кардиальный эффект Алувии не может быть исключен. Не рекомендуется одновременное применение Алувии и рифампицина. Рифампицин при комбинировании с Алувией значительно увеличивает концентрацию ритонавира, что может вызвать значительное снижение терапевтической эффективности лопинавира. Необходимая концентрация лопинавир/ритонавира может быть достигнута путем применения более высоких доз, однако это сопряжено с развитием гепатотоксичности и гастроинтестинальной токсичности. Следовательно, назначения данной комбинации следует избегать, за исключение случаев строгой необходимости. Не рекомендуется одновременное применение Алувии и флутиказона или других глюкокортикостероидов, которые метаболизируются с CYP 3 A 4, таких как будесонид и триамцинолон, за исключением случаев, когда польза превышает риск потенциальных системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников. Специальные предупреждения Заболевания печени Безопасность и эффективность лопинавир/ритонавира не были исследованы у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями печени. Таблетки Алувиа противопоказаны пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. При лечении комбинацией антиретровирусных препаратов пациентов с хроническим гепатитом B или C существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. У пациентов с существовавшим ранее нарушением функции печени, включая хронический гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышение частоты развития нарушений функции печени. За такими пациентами следует установить тщательный контроль, при появлении симптомов ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения. Были получены сообщения о повышении уровня трансаминаз с или без повышения уровня билирубина у ВИЧ-1 моно-инфицированных и неинфицированных пациентов через 7 дней после начала терапии препаратом Алувиа в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях печеночная дисфункция носила тяжелый характер Соответствующие лабораторные тесты должны быть выполнены перед началом лечения лопинавиром/ритонавиром с последующим мониторингом в ходе терапии. Заболевания почек Почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначительный, не ожидается повышения их концентраций в плазме у пациентов с нарушением функции почек. Алувиа в высокой степени связывается с белками плазмы, поэтому маловероятно, что препарат будет выводиться путем гемодиализа или перитонеального диализа. Гемофилия Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией типа А и B, которые лечились ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам назначали дополнительный фактор VIII. В большинстве указанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено, если оно было прервано. Отмечали причинно-следственную связь, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны знать о возможности повышенной кровоточивости. Панкреатит Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получающих препарат Алувиа, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У лиц с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может повышаться. Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений лабораторных показателей (увеличение липазы или амилазы в сыворотке крови). При наличии этих признаков или симптомов необходимо обследовать пациентов, а при установлении диагноза панкреатит – терапия препаратом Алувиа должна быть прекращена. Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом при прохождении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и привести к тяжелым клиническим состояниям или обострению симптомов. Такие реакции могут быть в течении первых недель/месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит (cytomegalovirus retinitis), генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония или туберкулез. Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости – назначать соответствующее лечение. Так же в рамках синдрома иммунной реактивации были получены сообщения касательно аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре). Тем не менее время проявления их очень различно и они могут появляться много месяцев спустя после начала лечения лопинавир/ритонавиром. Остеонекроз Встречались случаи остеонекроза у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и/или при долгосрочной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами, хотя в данных случаях рассматривалась многофакторная этиология (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела). Если пациент ощущает боль или скованность в суставах, трудности при движении, рекомендуется обратиться к врачу. Удлинение интервала PR | Алувиа может вызвать незначительное асимптоматическое | удлинение интервала PR ||. Имеются редкие сообщения об атриовентрикулярной блокаде 2 й, 3 й степени у больных с анамнезом заболевания сердца и нарушения проводимости; у пациентов, получавших препараты, удлиняющие интервал PR | (например, верапамил | или атазанавир | ), при одновременном применении препарата Алувиа. Таким пациентам препарат необходимо применять с осторожностью. Вес и метаболические параметры Во время проведения антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела, повышение уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с проводимым лечением и способом жизни. Касательно липидов, то есть свидетельства того, что данные изменения наблюдаются вследствие проводимого лечения, в то время как в отношении увеличения массы тела подобных убедительных доказательств нет. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови проводят, согласно принятых рекомендаций по лечению ВИЧ-инфекции. Дислипидемию следует лечить в соответствии с существующей клинической практикой. Другое