Лекарственные взаимодействия — Аторвастатин

Влияние одновременно принимаемых лекарственных препаратов на аторвастатин Аторвастатин метаболизируется цитохромом P4503A4 (CYP3A4) и является субстратом для транспортеров ферментов печени, транспортного полипептида органических анионов 1В1 (ОАТР1В1) и 1ВЗ (ОАТР1ВЗ). Метаболиты аторвастатина являются субстратами для ОАТР1В1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (БРРМЖ), которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина. Одновременное применение лекарственных препаратов, являющихся ингибиторами CYP3A4 или транспортных белков, может привести к повышению уровня концентрации аторвастатина в плазме крови и повышению риска развития миопатии. Риск также может повышаться при одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными препаратами, которые могут вызывать развитие миопатии, такими как производные фиброевой кислоты и эзетимиб. Ингибиторы CYP3A4 Было показано, что мощные ингибиторы CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина (см. таблицу 1 и специальную информацию ниже). Одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола, некоторых противовирусных препаратов, используемых в лечении HCV (например, элбасвир / гразопревир ), и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.д.) следует по возможности избегать. В случаях, когда одновременный прием данных лекарственных препаратов с аторвастатином неизбежен, следует уменьшить начальную и максимальную дозы аторвастатина, также рекомендуется соответствующий клинический мониторинг пациентов (см. таблицу 1). Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол ) могут повышать концентрации аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). Повышенный риск развития миопатии наблюдался при применении эритромицина в сочетании со статинами. Исследования по взаимодействию с оценкой влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил ингибируют активность CYP3A4, и их одновременное применение с аторвастатином может приводить к повышению воздействия аторвастатина. Поэтому следует рассмотреть возможность снижения максимальной дозы аторвастатина и рекомендуется соответствующий клинический мониторинг пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4. После начала лечения или после корректировки дозы ингибитора рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг. Индукторы CYP3A4 Одновременный прием аторвастатина с индукторами цитохрома Р4503А (например, с эфавирензом, рифампицином, зверобоем) может привести к вариабельному снижению концентрации аторвастатина в плазме. В связи с двойным механизмом взаимодействия рифампицина (индукция цитохрома Р450 3А и ингибирование белка-переносчика ОАТР1В1, обеспечивающего захват гепатоцитами ) рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отложенный прием аторвастатина после приема рифампицина был связан с существенным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах не установлено, поэтому если сопутствующий прием неизбежен, необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентами на предмет эффективности терапии. Ингибиторы переносчиков При применении ингибиторов транспортных белков может отмечаться повышение системного воздействия аторвастатина. Циклоспорин и летермовир являются ингибиторами переносчиков, которые участвуют в элиминации аторвастатина, таких как ОАТР1В1/1ВЗ, ингибиторы Р-гликопротеина и БРРМЖ, приводящих к повышенной системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние процесса ингибирования транспортеров, участвующих в печеночном захвате, на экспозицию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если одновременное применение неизбежно, следует организовать клиническое наблюдение с целью оценки эффективности (см. таблицу 1). Не рекомендуется применение аторвастатина у пациентов, принимающих летермовир совместно с циклоспорином. Гемфиброзил /производные фиброевой кислоты При монотерапии фибратами отмечены редкие случаи мышечных нарушений, включая рабдомиолиз. Риск развития данных явлений может возрастать при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Если сопутствующий прием неизбежен, для достижения терапевтической цели необходимо назначать самые малые дозы аторвастатина и осуществлять надлежащее наблюдение за пациентами. Эзетимиб При монотерапии эзетимибом отмечены случаи развития мышечных нарушений, включая рабдомиолиз. Следовательно, риск развития данных явлений может увеличиваться при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. У таких пациентов рекомендуется проведение надлежащего клинического мониторинга. Колестипол Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме была ниже (отношение концентрации аторвастатина: 0,74) при одновременном применении колестипола и аторвастатина. Однако воздействие на уровень липидов было выше при одновременном приеме препаратов аторвастатин и колестипол в сравнении с их уровнем при монотерапии данными препаратами. Фузидовая кислота Риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза, может быть повышен при одновреме нном системном применении фузидо вой кислоты и статинов. Механизм этого взаимодействия (вне зависимости от того, является ли оно фармакодинамическим, фармакокинетическим или обоих видов) все еще неизвестен. Поступали сообщения о рабдомиолизе (включая несколько смертельных случаев) у пациентов, принимающих препараты совместно. Если необходимо лечение фузид о вой кислотой, лечение аторвастатином должно быть прекращено на протяжении всего лечения фузид о вой кислотой. Колхицин Несмотря на то, что исследования взаимодействия аторвастатина и колхицина не проводились, при одновременном применении аторвастатина и колхицина были зарегистрированы случаи развития миопатии. При совместном назначении аторвастатина с колхицином следует соблюдать осторожность. Влияние аторвастатина на другие лекарственные препараты Дигоксин При совместном применении многократных доз дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина увеличивались незначительно. Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под соответствующим наблюдением. Пероральные контрацептивы Совместное использование аторвастатина и пероральных контрацептивов вызывает повышение концентрации норэтиндрона и этинилэстрадиола в плазме. Варфарин В ходе клинического исследования с участием пациентов, проходивших длительную терапию варфарином, при одновременном приеме аторвастатина в дозе 80 мг в сутки с варфарином в течение первых 4 дней лечения наблюдалось незначительное снижение протромбинового времени (примерно на 1,7 секунды), которое возвращалось в норму в течение 15 дней терапии аторвастатином. Несмотря на то, что важные с клинической точки зрения случаи антикоагулянтного взаимодействия отмечались крайне редко, определение протромбинового времени следует проводить перед началом применения аторвастатина у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, и повторять его довольно часто на ранней стадии терапии с целью подтверждения отсутствия существенного изменения данного показателя. После документально подтвержденной стабилизации протромбинового времени можно продолжать контролировать его с интервалами, принятыми при лечении кумариновыми антикоагулянтами. При изменении дозы аторвастатина или прекращении его применения следует повторно проводить эту же процедуру. При проведении терапии аторвастатином у пациентов, не принимающих антикоагулянты, случаи кровотечения или изменения протромбинового времени не отмечались. Дети Исследования лекарственного взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов. Степень лекарственного взаимодействия у пациентов детского возраста неизвестна. Приведенные выше сведения о лекарственном взаимодействии, а также специальные предупреждения, следует учитывать и у пациентов детского возраста. Лекарственные взаимодействия Таблица 1. Влияние одновременно применяемых лекарственных препаратов на фармакокинетику аторвастатина Одновременно принимаемый лекарственный препарат и режим дозирования Аторвастатин Доза (мг) Изменение в AUC & Клинические рекомендации # Глекапревир 400 мг 1 раз/сутки / пибрентасвир 120 мг 1 раз/сутки, 7 дней 10 мг 1 раз/ сут в течение 7 дней 8,3 Одновременное применение с препаратами, содержащими глекапревир или пибрентасвир, противопоказано Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 8 дней (дни 14-21) 40 мг в 1-й день, 10 мг на 20-й день 9,4 В случаях, когда необходимо проводить лечение одновременно с приемом аторвастатина, суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг. У этих пациентов рекомендуется проведение клинического мониторинга Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней 20 мг, разовая доза 7,9 Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, стабильная доза 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 8,7 Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней 20 мг 1 раз в сутки в течение 4-х дней 5,9 В случаях, когда необходимо проводить лечение одновременно с приемом аторвастатина, рекомендуются снижать поддерживающие дозы аторвастатина. При применении аторвастатина в дозах, превышающих 20 мг, показано проведение клинического мониторинга Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, 9 дней 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней 4,5 Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ ритонавир (300 мг 2 раза в сутки с 5-7-го дня, увеличение дозы до 400 мг 2 раза в сутки на 8-й день), дни 4-18 через 30 мин после приема аторвастатина 40 мг раз в сутки в течение 4-х дней 3,9 В случаях, когда необходимо проводить лечение одновременно с приемом аторвастатина, рекомендуются снижать поддерживающие дозы аторвастатина. При применении аторвастатина в дозах, превышающих 40 мг, показано проведение клинического мониторинга Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 9 дней 10 мг раз 1 раз в сутки в течение 4 дней 3,4 Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня 40 мг, однократно 3,3 Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,5 Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 2,3 Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки / гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, 13 дней 10 мг, однокр ат но 1,95 Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг в период одновременного применения с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир Летермовир 480 мг 1 раз/ сут, 10 дней 20 мг, однократно 3,29 Доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг в период одновременного применения с препаратами, содержащими летермовир Нельфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг раз в сутки в течение 28 дней 1,74 Особых рекомендаций нет Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки* 40 мг, однократно 1,37 Употребление большого количества грейпфрутового сока на фоне приема аторвастатина не рекомендуется. Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней 40 мг, однократно 1,51 После начала приема дилтиазема или коррекции его дозировки показано проведение надлежащего клинического мониторинга Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней 10 мг, однократно 1,33 У этих пациентов рекомендуется более низкая максимальная доза, а также проведение клинического мониторинга Амлодипин 10 мг, однократно 80 мг, однократно 1,18 Особых рекомендаций нет Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели 10 мг 1 раз в сутки в течение 2-х недель 1,0 Особых рекомендаций нет Колестипол 10 г 2 раза в сутки, 24 недели 40 мг 1 раз в сутки в течение 8-х недель 0,74 ** Особых рекомендаций нет Антацидный препарат, в форме суспензии, содержащее гидроксиды магния и алюминия, 30 мл 4 раза/ сут, 17 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней 0,66 Особых рекомендаций нет Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней 10 мг в течение 3-х дней 0,59 Особых рекомендаций нет Рифампин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (сопутствующая терапия) 40 мг, однократно 1,12 Если одновременного применения избежать невозможно, рекомендуется применять аторвастатин и рифампин одновременно и проводить клинический мониторинг состояния пациента Рифампин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельные дозы) 40 мг, однократно 0,20 Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней 40 мг, однократно 1,35 У этих пациентов рекомендуется более низкая начальная дозировка и проведение клинического мониторинга Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней 40 мг, однократно 1,03 У этих пациентов рекомендуется более низкая начальная дозировка и проведение клинического мониторинга Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней 40 мг, однократно 2,3 У этих пациентов рекомендуется более низкая начальная дозировка и проведение клинического мониторинга. При одновременном применении с боцепревиром суточная доза аторвастатина не должна превышать 20 мг & Представляет собой соотношение для типов лечения (совместное применение препарата и аторвастатина в сравнении с приемом только аторвастатина ). # Информация по клинической значимости. *