Лекарственные взаимодействия — Риджинол®

леветирацетама и ламотриджина исследовались путем оценки сывороточных концентраций обоих препаратов в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Эти данные показывают, что ламотриджин не влияет на фармакокинетику леветирацетама, а леветирацетам не влияет на фармакокинетику ламотриджина. Совместное применение прегабалина (200 мг 3 раза в сутки) не оказывало влияния на равновесные концентрации ламотриджина в плазме крови. Фармакокинетические взаимодействия между ламотриджином и прегабалином отсутствуют. Применение топирамата не приводило к изменению концентрации ламотриджина в плазме крови. Прием ламотриджина приводил к увеличению концентрации топирамата на 15 %. В ходе исследования пациентов с эпилепсией совместное применение зонисамида (200–400 мг/ сут ) с ламотриджином (150–500 мг/ сут ) в течение 35 дней не оказывало значительного влияния на фармакокинетику ламотриджина. На концентрацию ламотриджина в плазме не влияло одновременное применение лакосамида (200, 400 или 600 мг/ сут ) в плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с парциальными припадками. В объединенном анализе данных трех плацебо-контролируемых клинических испытаний, в которых изучался вспомогательная терапия перампанелом у пациентов с парциальными и первичными генерализованными тонико-клоническими приступами, самая высокая оцененная доза перампанела (12 мг/сутки) увеличила клиренс ламотриджина менее чем на 10 %. Действие такой величины не считается клинически значимым. Несмотря на то, что ранее сообщалось об изменении концентрации в плазме крови других ПЭП, контролируемые исследования не показали, что ламотриджин влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих ПЭП. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие ПЭП из участков связывания с белками. Взаимодействие с другими психотропными препаратами Фармакокинетика лития при приеме безводного глюконата лития (по 2 г 2 раза в сутки в течение 6 дней) у 20 здоровых добровольцев не менялась при совместном применении ламотриджина в дозе 100 мг/ сут. Многократный прием бупропиона внутрь не оказывал статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина у 12 участников и вызывал только незначительное увеличение AUC (площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время») ламотриджина глюкуронида. В исследовании у здоровых взрослых добровольцев оланзапин в дозе 15 мг снижал AUC и Сmах ламотриджина в среднем на 24 % и 20 % соответственно. Эффект такой величины, как правило, не является клинически значимым. Ламотриджин в дозе 200 мг не влиял на фармакокинетику оланзапина. Многократный прием ламотриджина внутрь (400 мг/ сут ) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона после приема разовой дозы 2 мг у 14 здоровых взрослых добровольцев. При этом отмечалась сонливость: у 12 из 14 добровольцев при совместном применении рисперидона в дозе 2 мг и ламотриджина; у 1 из 20 добровольцев при приеме одного рисперидона; ни у одного добровольца при приеме одного ламотриджина. В исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным аффективным расстройством I типа, получавших по установленной схеме ламотриджин (не менее 100 мг/ сут ), дозы арипипразола увеличивали с 10 мг/ сут до конечного значения 30 мг/ сут в течение 7-дневного периода и далее продолжали лечение с приемом препарата 1 раз в сутки в течение еще 7 дней. Наблюдалось среднее снижение примерно на 10 % Cmax и AUC ламотриджина. Не ожидается, что влияние такой величины будет иметь клиническое последствие. В экспериментах по ингибированию in vitro было показано, что при совместной инкубации амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам оказывали минимальное влияние на образование основного метаболита ламотриджин-2-N-глюкуронида. Данные по изучению метаболизма буфуралола микросомальными ферментами печени, выделенными у человека, позволили сделать вывод, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP2D6. Результаты исследований in vitro также позволяют предположить, что клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон вряд ли могут оказывать влияние на клиренс ламотриджина. Взаимодействия с гормональными контрацептивами Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев отмечено, что прием комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела в одной таблетке, вызывал приблизительно двукратное повышение клиренса ламотриджина (после его приема внутрь), что приводило к снижению AUC и Сmах ламотриджина в среднем на 52 % и 39 % соответственно. В течение недели, свободной от приема препарата (т.е. при недельном перерыве в приеме контрацептива), наблюдалось постепенное повышение концентрации ламотриджина в сыворотке крови, при этом концентрация ламотриджина, измеренная в конце этой недели перед введением следующей дозы, была в среднем примерно в 2 раза выше, чем в период совместного приема. Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев показано, что в период равновесных концентраций ламотриджин в дозе 300 мг не влиял на фармакокинетику этинилэстрадиола — компонента комбинированного перорального контрацептива. Отмечалось умеренное повышение клиренса компонента перорального контрацептива ― левоноргестрела (после его приема внутрь), что приводило к снижению AUC и Сmах левоноргестрела в среднем на 19 % и 12 % соответственно. Измерение сывороточных уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола во время этого исследования выявило некоторое уменьшение подавления гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерение сывороточного прогестерона ни у одной из 16 женщин не выявило гормонального подтверждения овуляции. Влияние умеренного повышения клиренса левоноргестрела и изменений сывороточных уровней ФСГ и ЛГ на овуляционную активность яичников не установлено. Влияние других доз ламотриджина (кроме 300 мг/ сут ) не изучалось, и исследования с другими гормональными препаратами не проводились. Взаимодействия с другими препаратами В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев выявлено, что рифампицин повышал клиренс ламотриджина и снижал его период полувыведения благодаря индукции ферментов печени, ответственных за глюкуронизацию. Пациентам, одновременно принимающим рифампицин, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации. В исследовании у здоровых добровольцев при применении лопинавира и ритонавира наблюдалось снижение примерно на 50 % концентрации ламотриджина в плазме крови, возможно, вследствие индукции глюкуронизации. Пациентам, одновременно принимающим лопинавир и ритонавир, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации. В исследовании у здоровых взрослых добровольцев прием атазанавира и/или ритонавира (300 мг/100 мг) приводил к снижению значений AUC и Сmax ламотриджина в плазме крови (в разовой дозе 100 мг) в среднем на 32 % и 6 % соответственно. В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев парацетамол в дозе 1 г (четыре раза в день) снижал AUC и C min ламотриджина в плазме в среднем на 20 % и 25 % соответственно. Результаты исследований in vitro по оценке влияния ламотриджина на катионные переносчики органических субстратов показали, что именно ламотриджин, а не его метаболит 2(N)- глюкуронид, является ингибитором катионных переносчиков органических субстратов в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные показывают, что ламотриджин является ингибитором катионных переносчиков органических субстратов со значением IC50, равным 53,8 мкМ. Одновременный прием ламотриджина с лекарственными средствами, выделяемыми почками, которые являются катионными переносчиками органических субстратов 2 (например, метформин, габапентин и варениклин ), может привести к повышению уровня этих лекарственных препаратов в плазме крови. Клиническое значение этого четко не определено, однако следует соблюдать осторожность у пациентов, одновременно принимающих эти лекарственные средства. Специальные предупреждения