Лекарственные взаимодействия — Алувиа

Алувиа содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами и зофермента CYP3A цитохрома Р 450. Одновременное назначение препарата Алувиа и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A, может увеличить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции. Препарат Алувиа не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, используемых в клинике. Алувиа индуцирует собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются с помощью ферментной системы цитохрома P 450 (включая CYP2C9 и CYP2C19), а также путем глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и снижению их эффективности при одновременном назначении с препаратом Алувиа. Все взаимодействия, если не сказано иное, изучались с применением капсул, прием которых приводил к системному воздействию лопинавира, приблизительно на 20 % более низкому, чем при применении таблеток в дозировке 200/50 мг. Известные и теоретически возможные взаимодействия с выбранным антиретровирусным препаратом и неантиретровирусными лекарственными средствами перечислены в таблице ниже. Данные о лекарственных взаимодействиях Взаимодействия между препаратом Алувиа и одновременно вводимыми лекарственными средствами представлены ниже. Антиретровирусные препараты Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Ставудин, ламивудин Концентрации лопинавира не изменяются. Коррекция дозы не требуется. Абакавир, зидовудин Концентрации абакавира и зидовудина могут снижаться ввиду увеличения глюкуронизации, вызванной лопинавиром/ритонавиром. Клиническая значимость снижения концентраций абакавира и зидовудина неизвестна. Тенофовир а дизопроксила фумарат (300 мг 1 раз в сутки) AUC тенофовира возрастает на 32 %, C max не изменяется, C min возрастает на 51 %. Концентрации лопинавира не изменяются. Коррекция дозы не требуется. Более высокие концентрации тенофовира могут способствовать возникновению нежелательных явлений, связанных с тенофовиром, включая нарушение функции почек. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) Эфавиренз (600 мг 1 раз в сутки) AUC лопинавира снижается на 20 %, C max
• на 13 %, C min
• на 42 %. Эфавиренз (600 мг 1 раз в сутки при приеме с лопинавиром/ритонавиром 500/125 мг 2 раза в сутки). Концентрации лопинавира не изменяются (соответствует 400/100 мг 2 раза в сутки, принимаемой отдельно). Дозу таблеток препарата Алувиа следует увеличить до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с эфавирензом. Следует избегать совместного применения препарата Алувиа один раз в день с эфавирензом. Невирапин (200 мг 2 раза в сутки) AUC лопинавира уменьшается на 27 %, C max
• на 19 %, C min
• на 51 %. Дозу таблеток препарата Алувиа следует увеличить до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с невирапином. Следует избегать совместного применения препарата Алувиа один раз в день с невирапином. Этравирин (с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки) AUC этравирина уменьшается на 35 %, C min
• на 45 %, C max
• на 30 %. AUC и C max лопинавира не изменяется, C min уменьшается на 20 %. Коррекция дозы не требуется. Рилпивирин (лопинавир/ритонавир, капсулы 400/100 мг 2 раза в сутки) AUC рилпивирина возрастает на 52 %, C min
• на 74 %, C max
• на 29 %. AUC и C max лопинавира не изменяются, C min уменьшается на 11 % в связи с ингибированием ферментов CYP3A. Совместное применение препарата Алувиа с рилпивирином вызывает увеличение концентрации рилпивирина в плазме, но коррекция дозы не требуется. Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5 Маравирок AUC маравирока возрастает на 295 %, C max
• на 97 % ввиду ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Дозу маравирока следует снизить до 150 мг 2 раза в сутки во время одновременного приема с препаратом Алувиа в дозировке 400/100 мг 2 раза в сутки. Ингибиторы интегразы Ралтегравир AUC и C max ралтегравира не изменяются, C 12 уменьшается на 30 %. Концентрации лопинавира не изменяются. Коррекция дозы не требуется. Совместный прием с другими ингибиторами протеазы (ИП) ВИЧ В соответствии с утвержденными рекомендациями, совместная терапия с ингибиторами протеазы, как правило, не рекомендована. Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки); или фосампренавир (1400 мг 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром 533/133 мг 2 раза в сутки) Концентрация ампренавира значительно снижается. Совместное применение повышенных доз фосампренавира (1400 мг 2 раза в сутки) с лопинавиром/ритонавиром (533/133 мг 2 раза в сутки.) у пациентов, ранее получавших лечение ингибиторами протеазы, приводило к повышению частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышению концентрации триглицеридов при использовании комбинированной схемы без увеличения вирусологической эффективности по сравнению с применением стандартных доз фосампренавира/ритонавира. Совместное применение этих двух медицинских препаратов не рекомендуется. Следует избегать одновременного применения препарата Алувиа, принимаемого 1 раз в сутки, и ампренавира. Индинавир (600 мг 2 раза в сутки) AUC индинавира не изменяется, C min возрастает в 3,5 раза, C max снижается (по отношению к индинавиру 800 мг 3 раза в сутки в виде монотерапии). Концентрации лопинавира не изменяются (по отношению к полученным ранее данным). Для данной комбинации не установлены оптимальные с точки зрения эффективности и безопасности дозы. Саквинавир (1000 мг 2 раза в сутки) Концентрации саквинавира не изменяются. Коррекция дозы не требуется. Типранавир/ритонавир (500/100 мг 2 раза в сутки) AUC лопинавира уменьшается на 55 %, C min на 70 %, C max на 47 %. Совместное применение этих двух медицинских препаратов не рекомендуется. Препараты, снижающие кислотность Омепразол (40 мг 1 раз в сутки) Концентрации омепразола и лопинавира не изменяются. Коррекция дозы не требуется. Ранитидин (150 мг однократно) Концентрации ранитидина не изменяются. Коррекция дозы не требуется. Альфа–адреноблокаторы Алфузозин В связи со способностью лопинавира/ритонавира ингибировать CYP3A, ожидается повышение концентраций алфузозина. Совместное применение препарата Алувиа и алфузозина противопоказано из-за возможного усиления токсичности, связанной с применением алфузозина, в т. ч. артериальной гипотензии. Анальгетики Фентанил Увеличивается риск развития побочных эффектов (угнетение дыхания, седация) ввиду более высоких концентраций фентанила в плазме в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. При совместном применении фентанила и препарата Алувиа рекомендован тщательный мониторинг побочных эффектов (особенно угнетения дыхания и седации). Антиангинальные препараты Ранолазин По причине ингибирования CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается увеличение концентрации ранолазина. Совместное применение препарата Алувиа и ранолазина противопоказано. Антиаритмические препараты Амиодарон, дронедарон Концентрации амиодарона и дронедарона могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение препарата Алувиа и амиодарона или дронедарона противопоказано в связи с риском развития аритмии или других серьезных нежелательных явлений. Дигоксин Концентрация дигоксина в плазме может увеличиваться в связи с ингибированием Р-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Увеличенный уровень дигоксина может снижаться со временем по мере развития индукции Р-гликопротеина. Следует с осторожностью назначать дигоксин совместно с препаратом Алувиа. Также, по возможности, рекомендуется проводить мониторинг концентраций дигоксина. Особое внимание следует уделять при применении препарата Алувиа пациентам, принимающим дигоксин, так как ожидается значительное повышение концентрации дигоксина в плазме в связи с выраженным ингибирующим действием ритонавира на Р-гликопротеин. Начало терапии дигоксином у пациентов, принимающих препарат Алувиа, вероятно, приведет к меньшему увеличению концентрации дигоксина по сравнению с предполагаемым. Бепридил, лидокаин (при системном применении), хинидин Концентрации бепридила, лидокаина (при системном применении) и хинидина могут быть повышены при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром. Следует с осторожностью назначать данные препараты совместно с препаратом Алувиа. По возможности рекомендуется мониторинг концентрации препарата. Антибиотики Кларитромицин Ожидается умеренное увеличение AUC кларитромицина в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Следует рассмотреть снижение дозы кларитромицина у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Следует с осторожностью назначать кларитромицин совместно с препаратом Алувиа пациентам с нарушениями функции печени или почек. Противоопухолевые препараты и ингибиторы киназы Абемациклиб Может возрастать концентрация абемациклиба в сыворотке крови вследствие ингибирующего действия ритонавира на CYP3A. Следует избегать совместного применения абемациклиба с препаратом Алувиа. Если невозможно избежать совместного применения абемациклиба с препаратом Алувиа, смотрите инструкцию по медицинскому применению абемациклиба, чтобы скорректировать дозу. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения абемациклиба. Апалутамид Апалутамид является умеренным/мощным индуктором изофермента CYP3A и может уменьшать системное воздействие лопинавира/ритонавира. Может возрастать концентрация апалутамида в сыворотке крови вследствие ингибирующего действия лопинавира/ритонавира на CYP3A. Снижение системного воздействия препарата Алувиа может привести к потере вирусологического ответа. Кроме того, одновременное применение апалутамида и препарата Алувиа может привести к серьезным нежелательным реакциям, включая судороги, из-за более высокой концентрации апалутамида. Совместное применение препарата Алувиа и апалутамида не рекомендовано. Афатиниб (с ритонавиром 200 мг 2 раза в сутки) AUC и C max афатиниба возрастают (степень увеличения зависит от времени введения ритонавира) в связи с выраженным ингибирующим действием лопинавира/ритонавира на P-gp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы / ABCG2). Следует проявлять осторожность при применении афатиниба в сочетании с препаратом Алувиа. Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции для афатиниба. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения афатиниба. Церитиниб При применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация церитиниба в сыворотке вследствие ингибирующего действия лопинавира/ритонавира на CYP3A и P-гликопротеин. При применении церитиниба одновременно с препаратом Алувиа необходимо соблюдать особую осторожность. Рекомендации по коррекции дозы см. в инструкции по медицинскому применению для церитиниба. Следует осуществлять контроль за проявлением нежелательных реакций во время применения церитиниба. Большинство ингибиторов тирозинкиназы, таких как дасатиниб и нилотиниб, винкристин и винбластин При одновременном применении с лопинавиром / ритонавиром концентрация сыворотки может повышаться, что может привести к увеличению числа побочных реакций, некоторые из которых могут быть серьезными. Энкорафениб Концентрация энкорафениба в сыворотке может возрастать вследствие ингибирующего действия лопинавира/ритонавира на CYP3A. Одновременное применение энкорафениба или препарата Алувиа может увеличить системное воздействие энкорафениба, что может повысить риск серьезных нежелательных реакций, таких как удлинение интервала QT. Следует избегать совместного применения энкорафениба с препаратом Алувиа. Если польза от приема превышает риск и препарат Алувиа должен быть применен, пациентов следует тщательно осматривать на появление нежелательных реакций. Фостаматиниб Одновременное применение фостаматиниба и лопинавира/ритонавира может увеличить системное воздействие метаболита фостаматиниба R406, что может привести к нежелательным реакциям, зависимым от дозы, таким как гепатотоксичность и нейтропения, гипертензия или диарея. Рекомендации по снижению дозы при появлении подобных нежелательных реакций см. в инструкции по медицинскому применению для фостаматиниба. Ибрутиниб Концентрация ибрутиниба в сыворотке может возрастать вследствие ингибирующего действия лопинавира/ритонавира на CYP3A. При применении ибрутиниба одновременно с препаратом Алувиа может возрастать концентрация ибрутиниба в сыворотке и, как следствие, повышается вероятность развития токсичности, включая риск развития синдрома лизиса опухоли. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба и препарата Алувиа. Если польза для пациента превышает риск, и требуется совместное применение с препаратом Алувиа, необходимо уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг и осуществлять контроль за проявлениями токсичности у пациентов. Нератиниб Концентрация нератиниба в сыворотке может возрастать вследствие ингибирующего действия ритонавира на CYP3A. Одновременное применение нератиниба с препаратом Алувиа противопоказано вследствие потенциальных серьезных и/или жизнеугрожающих нежелательных реакций, включая непатотоксичность. Венетоклакс Вследствие ингибирующего действия лопинавира/ритонавира на CYP3A может произойти повышение концентрации в сыворотке и, как следствие, увеличение риска развития синдрома лизиса опухоли в начале лечения и на протяжении фазы увеличения дозы (см. инструкцию венетоклакса). У пациентов, завершивших фазу увеличения дозы и принимающих постоянную суточную дозу венетоклакса, дозу препарата следует снизить минимум на 75 % при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков токсичности венетоклакса. Доза венетоклакса, энкорафениба, ибрутиниба, ивосидениба, нилотиниба и дазатиниба должна подбираться в соответствии с инструкциями по применению данных препаратов. Антикоагулянты Варфарин Совместное введение варфарина с лопинавиром/ритонавиром может воздействовать на концентрацию в связи с индукцией CYP2C9. Рекомендуется отслеживать МНО (международное нормализованное отношение). Ривароксабан (с ритонавиром 600 мг 2 раза в сутки) AUC ривароксабана возрастает на 15 5 %, C max
• на 55 % ввиду ингибирования CYP3A и P-gp лопинавиром/ритонавиром. Совместный прием ривароксабана и препарата Алувиа может увеличить системное воздействие ривароксабана, что может повысить риск кровотечения. Применение ривароксабана не рекомендовано пациентам, получающим сопутствующую терапию препаратом Алувиа. Ворапаксар При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. Одновременное применение ворапаксара и препарата Алувиа не рекомендуется. Противосудорожные препараты Фенитоин Равновесные концентрации умеренно снижались в результате индукции CYP2C9 и CYP2C19 при действии лопинавира/ритонавира. Концентрации лопинавира снижались по причине индукции CYP3A фенитоином. Следует проявлять осторожность при применении фенитоина в сочетании с препаратом Алувиа. Необходимо контролировать уровень фенитоина при совместном применении с препаратом Алувиа. При совместном применении с фенитоином может потребоваться увеличение дозы препарата Алувиа. Коррекция дозы не была изучена в клинической практике. Препарат Алувиа не должен приниматься 1 раз в сутки в комбинации с фенитоином. Карбамазепин и фенобарбитал При одновременном применении карбамазепина с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. Концентрации лопинавира могут снижаться по причине индукции CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом. Следует проявлять осторожность при применени карбамазепина или фенобарбитала в сочетании с препаратом Алувиа. Следует контролировать уровень карбамазепина и фенобарбитала при совместном применении с препаратом Алувиа. При совместном применении с карбамазепином и фенобарбиталом может потребоваться увеличение дозы препарата Алувиа. Коррекция дозы не была изучена в клинической практике. Препарат Алувиа не должен приниматься 1 раз в сутки в комбинации с карбамазепином и фенобарбиталом. Ламотриджин и вальпроат AUC ламотриджина уменьшается на 50 %, C max
• на 46 %, C min
• на 56 % ввиду индукции глюкуронидазы, метаболизирующей ламотриджин. Концентрации вальпроата снижаются. Необходимо тщательно контролировать пациентов на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном применени препарата Алувиа и вальпроевой кислоты или вальпроата. Пациентам, начавшим или прекратившим применение препарата Алувиа во время сопутствующего приема поддерживающих доз ламотриджина: доза ламотриджина может быть увеличена в случае дополнительного применения препарата Алувиа или уменьшена в случае прекращения приема препарата Алувиа; в связи с чем должен проводиться мониторинг концентрации ламотриджина в плазме, в частности, до и в течение 2 недель после начала или прекращения применения препарата Алувиа, с целью понимания необходимости коррекции дозы ламотриджина. Пациентам, применяющим препарат Алувиа и начавшим применение ламотриджина, не требуется коррекция рекомендуемого увеличения дозы ламотриджина. Антидепрессанты и анксиолитики Тразодон однократно (с ритонавиром, 200 мг 2 раза в сутки) AUC тразодона возрастает в 2,4 раза. После совместного применения тразодона и ритонавира наблюдались нежелательные явления в виде тошноты, головокружения, артериальной гипотензии и обмороков. Неизвестно, вызывает ли комбинация с препаратом Алувиа сходное увеличение концентрации тразодона. Комбинацию следует применять с осторожностью, также следует рассмотреть возможность применения более низких доз тразодона. Противогрибковые препараты Кетоконазол и итраконазол При одновременном применении кетоконазола или итраконазола с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. Не рекомендуется применять высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг/сутки). Вориконазол Концентрации вориконазола могут снижаться. Следует избегать применения вориконазола одновременно с низкими дозами ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), содержащегося в препарате Алувиа, за исключением случаев, когда предполагаемая польза такого лечения превышает потенциальный риск для пациента. Противоподагрические препараты Колхицин однократно (с ритонавиром 200 мг 2 раза в сутки). AUC колхицина возрастает в 3 раза, C max
• в 1,8 раза ввиду ингибирования P-gp и (или) CYP3A4 ритонавиром. Противопоказано совместное применение препарата Алувиа и колхицина пациентам с нарушением функции почек и (или) печени ввиду потенциального увеличения частоты развития связанных с колхицином серьезных нежелательных реакций, таких как нейромышечная токсичность (включая рабдомиолиз). Пациентам с сохраненной функцией почек и печени следует снизить дозировку колхицина или отменить препарат, если требуется терапия препаратом Алувиа. Дополнительную информацию см. в инструкции по применению колхицина. Антигистаминные препараты Астемизол, терфенадин При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром может возрастать концентрация в сыворотке вследствие ингибирующего действия на CYP3A. Одновременное применение препарата Алувиа с астемизолом и терфенадином противопоказано из-за возможного увеличения риска развития тяжелых аритмий в результате приема этих препаратов. Антибактериальные препараты Фузидовая кислота Концентрации фузидовой кислоты могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Совместное применение препарата Алувиа и фузидовой кислоты противопоказано при инфекциях кожи и мягких тканей ввиду увеличения риска возникновения нежелательных явлений, связанных с применением фузидовой кислоты, в частности рабдомиолиза. При применении в случае инфекционных заболеваний костей и суставов, где совместное применение препаратов является неизбежным, рекомендуется тщательное клиническое наблюдение на предмет развития нежелательных явлений со стороны мышечной системы. Антимикобактериальные препараты Бедаквилин однократно (с лопинавиром/ритонавиром 400/100мг 2 раза в сутки, многократно) AUC бедаквилина возрастает на 22 %, C max не изменяется. Более выраженное влияние на концентрацию бедаквилина в плазме может наблюдаться при длительном совместном применении с лопинавиром/ритонавиром. Вероятно это связано с ингибированием CYP3A4 под воздействием лопинавира/ритонавира. В связи с риском развития нежелательных явлений, связанных с применением бедаквилина, комбинации бедаквилина и препарата Алувиа следует избегать. В случае если польза превосходит риск, совместное применение бедаквилина с препаратом Алувиа следует производить с осторожностью. Рекомендуется более частый электрокардиографический мониторинг и контроль за уровнем трансаминаз (см. инструкцию бедаквилина). Деламанид (100 мг 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки) AUC деламанида возрастает на 22 %. AUC DM-6705 (активный метаболит деламанида) возрастает на 30 %. Более выраженное влияние на концентрацию DM-6705 возможно при длительном совместном применении с лопинавиром/ритонавиром. В связи с тем, что под воздействием DM-6705 повышается риск удлинения интервала QTc, при необходимости применения деламанида одновременно с препаратом Алувиа рекомендован очень частый ЭКГ‑мониторинг на протяжении всего периода лечения деламанидом (см. инструкцию деламанида). Рифабутин (150 мг 1 раз в сутки) AUC рифабутина (исходного лекарственного средства и его активного метаболита 25-O-дезацетил) возрастает в 5,7 раза, C max возрастает в