Бортезомиб Штада

монотерапии множественной миеломы и злокачественным плазмоклеточным новообразованием и 50 % в исследованиях МКЛ. У пациентов с прогрессирующей миеломой тяжесть тромбоцитопении зависела от количества тромбоцитов до начала лечения: при исходном количестве тромбоцитов <75 000/ мкл, у 90 % из 21 пациента количество тромбоцитов во время исследования составило ≤25 000/ мкл, в том числе у 14 % количество тромбоцитов во время исследования составило <10 000/ мкл; напротив, при исходном количестве тромбоцитов >75 000/ мкл только у 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов во время исследования составило ≤25 000/ мкл во время исследования. У пациентов с МКЛ (исследование LYM-3002) более высокая частота (56.7 % против 5.8 %) тромбоцитопении ≥ 3 степени отмечалась в группе лечения бортезомибом ( BoR
• CAP ) по сравнению с группой лечения без бортезомиба ( ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон [R-CHOP]). Обе группы лечения были схожими в отношении общей частоты случаев кровотечений всех степеней тяжести (6.3 % в группе BoR
• CAP и 5.0 % в группе R-CHOP), а также при кровотечениях 3 степени и выше ( BoR
• CAP: 4 пациента [1.7 %]; R-CHOP: 3 пациента [1.2 %]). В группе BoR
• CAP переливание тромбоцитов получили 22.5 % пациентов по сравнению с 2.9 % пациентов в группе R-CHOP. Сообщалось о желудочно-кишечных и внутримозговых кровоизлияниях, в связи с лечением бортезомибом. В связи с этим, следует контролировать количество тромбоцитов перед введением каждой дозы бортезомиба. Терапию препаратом Бортезомиб Штада необходимо приостановить, если количество тромбоцитов составляет <25 000/ мкл, или в случае комбинированной терапии с мелфаланом и преднизолоном – если количество тромбоцитов составляет ≤30 000/ мкл. Необходимо проводить тщательную оценку соотношения польза/риск, особенно в случае наличия умеренной и тяжелой тромбоцитопении и факторов риска развития кровотечения. Во время лечения препаратом Бортезомиб Штада необходимо проводить полный анализ крови с дифференциалом и контролировать уровень тромбоцитов. Следует рассмотреть необходимость переливания тромбоцитов по клиническим показаниям. У пациентов с МКЛ между циклами наблюдалась транзиторная нейтропения, которая была обратимой без признаков кумулятивной нейтропении. Наименьший уровень нейтрофилов отмечался на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и обычно восстанавливался до исходного уровня к началу следующего цикла. В исследовании LYM-3002 введение колониестимулирующего фактора понадобилось 78 % пациентов в группе BoR
• CAP и 61 % пациентов в группе R-CHOP. Поскольку пациенты с нейтропенией подвергаются повышенному риску инфекций, у таких пациентов следует контролировать появление признаков и симптомов инфекции и своевременно проводить лечение. Допускается введение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов для лечения гематологической токсичности в соответствии с применяемой стандартной практикой. В случае неоднократных задержек в проведении цикла следует рассмотреть необходимость профилактического применения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. Реактивация вируса Herpes zoster Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Бортезомиб Штада. У пациентов, получающих терапию бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизолоном (14 % и 4 % соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster. У пациентов с МКЛ (исследование LYM-3002) частота реактивации вируса Herpes zoster была 6,7 % в группе BoR
• CAP и 1,2 % в группе R-CHOP. Реактивация вируса гепатита B (ВГВ) и инфекция, вызванная ВГВ Когда ритуксимаб применяется в комбинации с бортезомибом, у пациентов с риском инфицирования ВГВ перед началом лечения необходимо всегда проводить скрининг на ВГВ. Носителей вируса гепатита В и пациентов с анамнезом гепатита В следует тщательно наблюдать на предмет клинических и лабораторных признаков активации инфекции, вызванной ВГВ, во время и после комбинированного лечения ритуксимабом в комбинации с бортезомибом. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики. Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкции по медицинскому применению ритуксимаба. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) У пациентов, получавших бортезомиб, были зарегистрированы очень редкие случаи вирусной инфекции, вызванной вирусом Джона Каннингема (JC), приводящей к ПМЛ и смерти, с неустановленной причинно-следственной связью. Пациенты, у которых была диагностирована ПМЛ, ранее или одновременно получали иммуносупрессивную терапию. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы бортезомиба. Пациентов следует регулярно обследовать на предмет появления новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов или признаков, которые могут говорить о развитии ПМЛ, в рамках дифференциальной диагностики нарушений со стороны ЦНС. В случае подозрения на ПМЛ, пациенты должны быть направлены к специалисту по лечению ПМЛ, им следует начинать проведение соответствующих диагностических мероприятий для выявления ПМЛ. В случае подтверждения диагноза ПМЛ, бортезомиб необходимо отменить. Периферическая нейропатия Лечение бортезомибом очень часто связано с развитием периферической нейропатии, которая преимущественно является сенсорной. Однако, сообщалось о случаях тяжелой моторной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Частота развития периферической нейропатии увеличивается в начале лечения и достигает пика во время 5 цикла. Рекомендуется тщательное обследование пациентов на предмет симптомов нейропатии, таких как: жжение, гиперестезия, парестезия, гипестезия, дискомфорт, нейропатические боли или слабость мышц. В исследовании III стадии, в которой сравнивали бортезомиб, вводимый внутривенно и подкожно, частота периферической нейропатии ≥ 2 степени составила 24 % в группе подкожных инъекций и 41 % в группе внутривенных инъекций (p=0,0124). Периферическая нейропатия ≥ 3 степени развилась у 6 % пациентов в группе подкожного лечения по сравнению с 16 % в группе внутривенного лечения (p=0,0264). Частота периферической нейропатии всех степеней при внутривенном введении бортезомиба была ниже в анамнезе при внутривенном введении бортезомиба, чем в исследовании MMY-3021. При появлении новых или ухудшении симптомов существующ ей периферической нейропатии необходимо пройти неврологическое обследование, может потребоваться изменение дозы или графика введения бортезомиба, изменение пути введения на подкожную инъекцию или прекращение лечения. Нейропатия лечится поддерживающей терапией или другими методами. Необходимо постоянно контролировать состояние пациентов, получающих терапию бортезомибом совместно с другими препаратами, способствующими возникновению нейропатии (в т. ч. одновременный прием талидомида). Следует рассмотреть возможность раннего и регулярного наблюдения за симптомами нейропатии с неврологической оценкой, а также рассмотреть возможность соответствующего снижения дозы или прекращения лечения. В дополнение к периферической не й ропатии вегетативная нейропатия может играть роль в развитии нежелательных реакций (постуральная гипотензия и тяжелый запор с кишечной непроходимостью). Информация о вегетативной нейропатии и ее вкладе в развитие этих нежелательных эффектов ограничена. Судороги У пациентов с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. Требуется особая осторожность при лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог. Гипотензия Лечение бортезомибом часто связано с ортостатической/постуральной гипотензией. Большинство нежелательных реакций имели от легкой до умеренной степени тяжести и наблюдались на протяжении всего периода лечения. Пациенты, у которых на фоне лечения бортезомибом (вводимого внутривенно) развивалась ортостатическая гипотензия, не имели признаков ортостатической гипотензии до начала терапии бортезомибом. Большинству пациентов с ортостатической гипотензией потребовалось лечение. У небольшой части пациентов с ортостатической гипотензией отмечены обморочные явления. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была непосредственно связана со струйным введением бортезомиба. Механизм этого явления неизвестен, хотя компоненты его развития могут быть связаны с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с бортезомибом, или бортезомиб может усугубить состояние, такое как диабетическая или амилоидотическая нейропатия. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с анамнезом обмороков, принимающих лекарственные средства, вызывающие гипотензию; а также пациентов с обезвоживанием по причине повторяющейся диареи и рвоты. Лечение ортостатической/постуральной гипотензии может включать коррекцию дозы гипотензивных препаратов, регидратацию или введение минералокортикоидов и/или симпатомиметиков. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обратиться к врачу в случае развития симптомов головокружения, предобморочного состояния или обмороке. Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) У пациентов, получающих бортезомиб, сообщалось о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии. Синдром обратимой задней энцефалопатии представляет собой редкое, часто обратимое, быстро развивающееся неврологическое состояние, которое может проявляться судорогами, гипертензией, головной болью, вялостью, спутанностью сознания, слепотой и другими расстройствами зрения и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза используются методы визуализации головного мозга, предпочтительно магнитно-резонансная томография (МРТ). У пациентов, у которых развивается синдром обратимой задней энцефалопатии, бортезомиб следует отменить. Нарушение сердечной деятельности Отмечалось острое развитие или обострение застойной сердечной недостаточности и/или впервые развившееся снижение фракции выброса левого желудочка при лечении бортезомибом. Задержка жидкости может быть предрасполагающим фактором развития признаков и симптомов сердечной недостаточности. Требуется тщательное наблюдение за пациентами с наличием факторов риска или заболеваниями сердца в анамнезе. Исследования электрокардиограммы В клинических исследованиях отмечены отдельные случаи удлинения интервала QT; причинной связи установлено не было. Нарушения функции легких В редких случаях при применении бортезомиба наблюдались острые диффузные инфильтративные заболевания легких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. До начала лечения рекомендуется проведение рентгенографии грудной клетки, чтобы использовать ее в качестве основы при лечении потенциальных легочных изменений, возникшие после лечения. В случае развития новых или ухудшения существующих симптомов со стороны легких (например, кашля, одышки), пациентам следует немедленно провести диагностическое обследование и назначить соответствующее лечение. Для продолжения терапии бортезомибом следует оценить соотношение польза/риск. Не рекомендуется схема терапии бортезомибом с одновременным применением высоких доз цитарабина (2 г/м 2 в день) путем непрерывной в течение 24 часов инфузии (может привести к летальному исходу). Почечная недостаточность Осложнения со стороны почек часто наблюдаются у пациентов с множественной миеломой и злокачественным плазмоклеточным новообразованием. Следует тщательно наблюдать пациентов с почечной недостаточностью. Печеночная недостаточность Пациентам с симптомами нарушения функции печени, следует назначать препарат в более низких начальных дозах, и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется «печеночными» ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней и тяжелой степени. Реакции со стороны печени Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности «печеночных» ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене бортезомиба. Синдром лизиса опухоли Поскольку бортезомиб является цитотоксическим препаратом и может быстро убивать злокачественные плазматические клетки и клетки мантийно -клеточной лимфомы, у пациента может возникнуть такое осложнение, как синдром лизиса опухоли. Высокий риск развития синдрома лизиса опухоли наблюдается у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой до лечения. Эти пациенты должны тщательно наблюдаться с соблюдением соответствующих мер предосторожности. Сопутствующая медикаментозная терапия Пациенты получающие бортезомиб в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 должны находиться под пристальным наблюдением. Следует проявлять осторожность, когда бортезомиб применяется в комбинации с субстратами CYP3A4 или CYP2C19. У пациентов, получающих пероральные препараты, снижающие уровень глюкозы в крови, следует убедиться в отсутствии отклонений со стороны печени, лечение должно проводиться с осторожностью. Потенциальн ые иммунокомплекс
• опосредованные реакции В редких случаях сообщалось о развитии потенциальных иммунокомплекс -опосредованных реакций, таких как реакция по типу сывороточной болезни, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит. В случае развития серьезных реакций бортезомиб должен быть отменен. Препарат Бортезомиб Штада содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон, то есть практически «не содержит натрия».

в виде монотерапии или в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном показан для терапии взрослых пациентов с прогрессирующей множественной миеломой и злокачественным плазмоклеточным новообразованием, для пациентов после 1 линии терапии и ли которым уже проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или пациентам не являющихся кандидатами на трансплантаци югемопоэтических стволовых клеток; в комбинации с мелфаланом и преднизолоном показан для терапии взрослых пациентов с множественной миеломой и злокачественным плазмоклеточным новообразованием, ранее не получавших лечения и которые не могут получать высокодозную химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток; в комбинации с дексаметазоном или с дексаметазоном и талидомидом для индукционной терапии ранее не получавших лечения взрослых пациентов с множественной миеломой и злокачественным плазмоклеточным новообразованием и которые могут получать высокодозную химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток; в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном показан для лечения взрослых пациентов с мантийноклеточной лимфомой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Перечень сведений необходимых до начала применения

гиперчувствительность к активному компоненту или к любому из вспомогательных веществ; острые диффузные инфильтративные заболевания легких поражение перикарда беременность и период кормления грудью; детский и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие опыта применения).

При применении препарата Бортезомиб Штада в комбинации с другими лекарственными препаратами, до начала терапии препаратом Бортезомиб Штада следует изучить общие характеристики этих препаратов

Исследования in vitro показывают, что бортезомиб проявляет свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3А4. Из-за незначительного участия изофермента CYP2D6 в метаболизм ебортезомиба (7 %), у людей с низкой активностью этого изофермента изменения общего распределения препарата не должны быть. Исследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику бортезомиба показало увеличение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 35 %. Поэтому следует тщательно наблюдать за пациентами, применяющими одновременно бортезомиб и мощный ингибитор изофермента CYP3A4 ( кетоконазол, ритонавир ). В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с мощным ингибитором изофермента CYP2C19 омепразолом на фармакокинетику бортезомиба значительного изменения фармакокинетики бортезомиба не выявлено. Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином
• мощным индуктором изофермента CYP3A4 – на фармакокинетику бортезомиба показало снижение средних значений AUC для бортезомиба в среднем на 45 %. Поэтому не рекомендуется применять препарат Бортезомиб Штада вместе с мощными индукторами CYP3A4, т.к. эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона
• более слабого индуктора CYP3A4. Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба (при внутривенном введении) на основании данных фармакокинетики 7 пациентов. Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан -преднизолон показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17 %. Это изменение считается клинически не значимым. У пациентов с сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии. При применении препарата Бортезомиб Штада у пациентов, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов. Дети. Исследования взаимодействия проводились только на взрослых. Специальные предупреждения Контрацепция у мужчин и женщин Пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его завершения. Беременность Нет клинических данных о применении бортезомиба во время беременности. Тератогенные действия бортезомиба до конца не изучен ы. В доклинических исследованиях у крыс и кроликов при применении максимальных переносимых материнским организмом доз Бортезомиб не оказывал эффекта на развитие эмбриона/плода. Исследования на животных с целью определения эффектов бортезомиба на роды и послеродовое развитие не проводились. Бортезомиб не следует применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб применяется во время беременности или если беременность наступает во время лечения этим лекарственным препаратом, пациентку следует проинформировать о возможной опасности для плода. Талидомид является известным тератогенным активным веществом человека, которое вызывает тяжелые, опасные для жизни врожденные пороки развития. Талидомид противопоказан во время беременности и женщинам детородного возраста, если не соблюдены все условия программы профилактики беременности талидомидом. Пациентки, получающие бортезомиб в комбинации с талидомидом, должны придерживаться программы профилактики беременности талидомидом. Дополнительную информацию см. в Общей характеристике талидомида для получения дополнительной информации. Кормление грудью Данных о том, что бортезомиб выделяется через материнское молоко нет. Из-за возможности развития тяжелых нежелательных реакций у грудных детей во время лечения бортезомибом кормление грудью следует прекратить. Фертильность Нет клинических данных о влиянии бортезомиба на фертильность. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Бортезомиб может оказывать умеренное влияние на способность управлять автомобилем и использование механизмов. Во время лечения бортезомибом возможны пр оявления ортостатической гипотензии, усталости, головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут отрицательно повлиять на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности. Рекомендации по применению Лечение препаратом Бортезомиб Штада следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. Введение препарата должен осуществлять медицинский работник, имеющий опыт в применении химиотерапевтических препаратов. Препарат Бортезомиб Штада должен быть подготовлен медицинским работником. Режим дозирования Взрослые Режим дозирования при прогрессирующей множественной миеломе и злокачественным плазмоклеточным новообразованием (пациенты, получившие хотя бы 1 курс предшествующей терапии) Монотерапия Препарат Бортезомиб Штада 2,5 мг/мл раствор для инъекций вводят подкожно, а после разведения также для внутривенного введения в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м² на площадь поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. После достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 циклов лечения препаратом Бортезомиб Штада. Пациентам, у которых достигнут клинический ответ на лечение, но не достигнут а полн ая ремисси я рекомендуется проведение в общей сложности до 8 циклов терапии препаратом Бортезомиб Штада. Между введением последовательных доз препарата Бортезомиб Штада должно пройти не менее 72 часов. Рекомендации по к оррекции дозы во время лечения и повторного начала лечения при монотерапии препаратом Бортезомиб Штада При развитии любого негематологического токсического действия 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бортезомиб Штада следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1.3 мг/м 2 снижают до 1.0 мг/м 2; дозу 1.0 мг/м 2 снижают до 0.7 мг/м 2 ). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены препарата Бортезомиб Штада, если только польза от его применения значительно не превышает потенциальный риск. Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия При появлении нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии, связанной с применением препарата Бортезомиб Штада, доз а препарата подлежит коррекции согласно таблице 1. У пациентов с тяжелой нейропатией в анамнезе препарат Бортезомиб Штада можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза. Таблица 1. Рекоменд ации по коррекции дозы при развитии нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии, вызванной препаратом Бортезомиб Штада Тяжесть периферической нейропатии* Изменение дозы и частоты введения 1-я степень (бессимптомная, потеря глубокого сухожильного рефлекса или парестезия) без боли или утраты функции Доза и режим введения не требуют коррекции 1-я степень с болью или 2-я степень (умеренно-выраженные симптомы, снижение по шкале инструментальной активности в повседневной жизни)*
• Снизить дозу до 1.0 мг/м 2 или изменить режим введения препарата Бортезомиб Штада на 1.3 мг/м 2 1 раз в неделю 2-я степень с болью или 3-я степень (тяжелые симптомы, ограничения элементарных действий по самообслуживанию)* ** Приостановить применение препарата Бортезомиб Штада до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата до 0.7 мг/м 2 и уменьшив частоту введения до одного раза в неделю 4-я степень (последствия, представляющие угрозу для жизни; показания для срочного вмешательства) и/или тяжелая вегетативная нейропатия Прекратить применение препарата Бортезомиб Штада
• - Классификация основана на общих критериях токсичности NCI (Национального института рака) СТСАЕ v.4 (Общих критериев терминологии обозначения нежелательных явлений). ** Инструментальная активность в повседневной жизни: способность готовить пищу, покупать продукты и одежду, пользоваться телефоном, пользоваться деньгами и др.; *** Ежедневные активности по самообслуживанию: способность самостоятельно купаться, одевать и снимать одежду, принимать пищу, пользоваться туалетом, принимать лекарственные препараты и не находиться прикованным к постели. Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином Препарат Бортезомиб Штада 2,5 мг/мл раствор для инъекций вводят подкожно, а после разведения также для внутривенного введения в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м² на площадь поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бортезомиб Штада

Противоопухолевые иммуномодулирующие средства. Другие противоопухолевые средства.
Протеасомы ингибиторы.
Бортезомиб
.
Код
ATX
L01XG01

Лечение Специфический антидот при передозировке бортезомиба неизвестен. В случае передозировки следует контролировать жизненные показатели пациента и оказывать соответствующую терапию для поддержания артериального давления (например, введение жидкостей, вазопрессоров и/или инотропных средств) и температуры тела. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Всегда применяйте данный препарат в точном соответствии с рекомендациями вашего лечащего врача. При возникновении любых сомнений обращайтесь к лечащему врачу. Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае Краткая информация о профиле безопасности Во время терапии бортезомибом были отмечены серьезные нежелательные реакции в категории «нечасто», которые включали: сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные заболевания легких; и в категории «редко» – вегетативную нейропатию. Наиболее частыми нежелательными реакциями, отмеченными во время терапии бортезомибом были: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т. ч. сенсорная), головная боль, парестезии, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия. Сводная таблица побочных реакций Множественная миелома В таблице 7 перечислены нежелательные реакции, основанные на комплексных данных и имеющие по крайней мере возможную или вероятную причинно-следственную связь с применением бортезомиба. Эти побочные реакции основаны на обобщенном сборе данных 5 476 пациентов, из которых 3 996 получали бортезомиб в дозе 1,3 мг/м² и включены в таблицу 7. В целом, бортезомиб был назначен 3974 пациент ам с множественной миеломой. Нежелательные реакции сгруппированы по частоте появления: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1 /10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Таблица 7. Нежелательные эффекты у пациентов с множественной миеломой, принимавших лечение бортезомибом в монотерапии или в комбинации с другими лекарственными препаратами Класс системы органов Частота Нежелательная реакция Инфекционные и паразитарные заболевания часто опоясывающий герпес (включая распространенный и офтальмологический), пневмония*, простой герпес*, грибковые заболевания нечасто инфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, инфекция вируса герпеса*, герпетический менингоэнцефалит #, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, целлюлит, инфекции, связанные с изделием, инфекции кожи*, инфекции уха*, стафилококковые инфекции, инфекции зубов* редко менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барра, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром поствирусной усталости Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные ( в т.ч. кисты и полипы) редко злокачественное новообразование, плазмоклеточная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевидное образование, грибовидный микоз, доброкачественное новообразование Нарушение со стороны крови и лимфатической системы очень часто тромбоцитопения*, нейтропения *, анемия* часто лейкопения*, лимфопения
• нечасто панцитопения
•, фебрильная нейтропения, коагулопатия
•, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия # редко диссеминированное внутрисосудистое свертывание, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости, нарушение со стороны тромбоцитов (БДУ), тромботическая микроангиопатия в т.ч. тромбоцитопеническая пурпура, заболевание крови (БДУ), геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация Нарушение со стороны иммунной системы нечасто ангионевротический отек # (отек Квинке), гиперчувствительность* редко анафилактический шок, амилоидоз, реакция опосредованная иммунным комплексом типа III Нарушения со стороны эндокринной системы нечасто синдром Кушинга*, гипертиреоз*, неадекватная выработка антидиуретического гормона редко гипотиреоз Нарушения со стороны обмена веществ и питания очень часто снижение аппетита часто обезвоживание, гипокалиемия
•, гипонатриемия*, нарушение концентрации глюкозы в крови*, гипокальциемия
•, ферментные аномалии нечасто синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки в весе*, гипомагниемия *, гипофосфатемия
•, гиперкалиемия
•, гиперкальциемия
•, гипернатриемия*, нарушение концентрации мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости редко гипермагниемия
•, ацидоз, электролитный дисбаланс*, перегрузка жидкостью, гипохлоремия
•, гиповолемия, гиперхлоремия
•, гиперфосфатемия
•, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина B 12, подагра, повышение аппетита, непереносимость алкоголя Психиатрические расстройства часто расстройства и нарушения настроения*, тревожные расстройства, расстройства и нарушения сна* нечасто психические расстройства*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбужденность редко суицидальные мысли*, нарушение адаптации, делирий, снижение либидо Нарушения со стороны нервной системы очень часто нейропатия*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия *, невралгия* часто двигательная нейропатия*, потеря сознания ( включая обморок ), головокружение*, нарушение вкуса*, летаргия, головная боль нечасто тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия*, нарушение мозжечковой координации и равновесия*, потеря памяти ( за исключением деменции )
•, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии #, нейротоксичность, судорожные расстройства
•, постгерпетическая невралгия, расстройства речи*, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушение внимания, патологические рефлексы*, паросмия редко геморрагический инсульт *, внутричерепное кровотечение ( включая субарахноидальное )
•, отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов*, паралич*, парез
•, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, повреждение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивное расстройство ( БДУ), двигательная дисфункция, расстройства нервной системы (БДУ), радикулит, слюнотечение, гипотония, синдром Гийена -Барре, демиелинизирующая полинейропатия Нарушения со стороны органа зрения часто отек глаз*, нарушение зрения*, конъюнктивит* нечасто кровоизлияние в глаз*, инфекции век*, халязион #, блефарит #, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, глазная боль, увеличение слезоточивости, выделения из глаз редко поражение роговицы
•, экзофтальм, ретинит, скотома, нарушение функций глаз (включая нарушения век) ( БДУ), приобретенное воспаление слезной железы, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия #, нарушения зрения различной степени (до слепоты)* Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта часто вертиго
• нечасто дизакузия (включая шум в ушах)*, нарушение слуха (включая глухоту), дискомфорт в ухе* редко ушные кровотечения, вестибулярный нейронит, нарушения со стороны органа слуха ( БДУ) Нарушения со стороны сердца нечасто сердечная тампонада #, остановка дыхания и сердечной деятельности*, мерцательная аритмия ( включая аритмию предсердий ), сердечная недостаточность ( включая левого и правого желудочков )
•, аритмии*, тахикардия*, учащенное сердцебиение, стенокардия, перикардит ( включая перикардиальный экссудат )
•, кардиомиопатия
•, дисфункция желудочка*, брадикардия редко трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые нарушения ( включая кардиогенный шок ), пируэтная желудочковая тахикардия, нестабильная стенокардия, поражения клапанов сердца*, коронарная недостаточность, отказ синусового узла Нарушения со стороны сосудистой системы часто гипотензия*, ортостатическая гипотензия, гипертензия* нечасто острое нарушение мозгового кровообращения #, тромбоз глубоких вен*, кровоизлияние*, тромбофлебит (включая поверхностный), сосудистый коллапс (включая гиповолемический шок), флебит, покраснения кожи*, гематома (включая периренальную), недостаточность периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)* редко периферическая эмболия, лимфатический отек, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, изменение цвета вен, венозная недостаточность Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения часто одышка*, носовое кровотечение, инфекция верхних/нижних дыхательных путей*, кашель* нечасто эмболия легочной артерии, плевральный выпот, отек легких ( включая острый), легочное альвеолярное кровоизлияние #, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких*, гипоксемия*, заложенность дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, бронхолегочная обструкция редко дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальные нарушения*, гипокапния
•, интерстициальная болезнь легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, синдром кашля верхних дыхательных путей Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта очень часто тошнота и рвота*, диарея*, запор часто желудочно-кишечные кровотечения ( включая кровотечения слизистой оболочки )
•, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, орофарингеальная боль
•, боль в животе ( включая желудочно-кишечную и боль в области селезенки)*, нарушения в ротовой полости
•, метеоризм нечасто панкреатит ( включая хронический)*, рвота кровью, отечность губ*, желудочно- кишечная обструкция (включая тонкокишечная непроходимость, илеус )
•, дискомфорт в животе, язвы полости рта
•, энтерит*, гастрит*, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит ( включая вызванный Сlostridium difficile )
•, ишемический колит #, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздраженной толстой кишки, желудочно-кишечные расстройства ( БДУ), синдром обложенного языка, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта*, нарушение функции слюнных желез редко острый панкреатит, перитонит*, отек языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома
•, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта*, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, образование волдырей в ротоглоточной области*, боль в губах, пародонтит, трещина анального прохода, изменение ритма дефекации, прокталгия, а номальные фекалии Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей часто нарушения со стороны печеночных ферментов* нечасто гепатотоксичность (включая нарушения функции печени), гепатит*, холестаз редко печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда- Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчекаменная болезнь Нарушение со стороны кожи и подкожных тканей часто сыпь*, зуд*, эритема, сухость кожи нечасто многоформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз #, синдром Стивенса -Джонсона #, дерматит*, нарушения со стороны волос*, петехии, экхимоз, поражение кожи, геморрагическая сыпь, новообразования кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни #, акне*, образование волдырей
•, нарушение пигментации редко реакция кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровоизлияния, сетчатая мраморная кожа, уплотнение кожи, папулы, реакции с веточувствительности, себорея, холодный пот, повреждения кожи (БДУ) эритродермия, изъязвление кожи, повреждения ногтей Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани очень часто скелетно-мышечная боль* часто мышечный спазм*, боль в конечностях, мышечная слабость нечасто мышечные судороги, опухание сустава, артрит*, тугоподвижность суставов, миопатии*, чувство тяжести редко рабдомиолиз, синдром височно
• нижнечелюстного сустава, свищи, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаления* скелетно-мышечной системы и соединительной ткани, синовиальная киста Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей часто нарушения со стороны почек* нечасто острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы со стороны мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, расстройство мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия
•, поллакиурия редко раздражение мочевого пузыря Нарушения со стороны половых органов и молочной железы нечасто вагинальные кровотечения, боль в гениталиях*, эректильная дисфункция редко тестикулярные нарушения*, простатит, нарушения со стороны молочных желез у женщин, болезненность придатка яичка, воспаление придатка яичка, тазовая боль, изъязвления вульвы Врожденные, семейные и генетические заболевания редко аплазия, порок развития желудочно-кишечного тракта, ихтиоз Осложнения общего характера и реакции в месте введения очень часто гипертермия*, усталость, астения часто отеки ( включая периферический ), озноб, боль*, недомогание* нечасто общее ухудшение физического здоровья*, отек лица*, реакция в месте инъекции*, нарушения со стороны слизистой оболочки*, боль в груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация
•, осложнение, связанное с катетер ом
•, изменения в ощущении жажды*, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела*, боль в месте инъекции* редко смерть ( включая внезапную ), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте инъекции*, грыжа ( включая грыжу пищеводного отверстия )
•, нарушение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, некардиологическая боль в груди, боль в месте введения катетера, о щущение инородного тела Лабораторные исследования часто снижение веса нечасто гипербилирубинемия *, не соответствующий норме анализ белка*, увеличение веса, не соответствующий норме анализ крови*, повышение уровня С-реактивного белка редко не соответствующие норме газы крови*, отклонения на электрокардиограмме ( включая удлинение интервала QT)*, отклонения международного нормализованного отношения*, снижение рН желудка, повышение агрегации тромбоцитов, увеличение тропонина I, идентификация вируса и серология*, отклонения в анализе мочи Травмы, отравления и осложнения, связанные с процедурой введения нечасто падение, контузия редко реакции переливания, переломы*, дрожь *, травмы лица, повреждения сустава*, ожоги, рваные раны, боль связанная с процедурой введения, радиационное поражение Хирургические и медицинские процедуры редко активация макрофагов (в связи с проведением хирургических и медицинских продедур ) БДУ = без дополнительных уточнений
• Группировка более чем одного предпочтительного термина MedDRA # нежелательная реакция, полученная из постмаркетинговых данных Пациенты с мантийноклеточной лимфомой Профиль безопасности препарата бортезомиб у 240 пациентов с МКЛ, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м² в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизо ло ном ( BoR -CAP), в сравнени с 242 пациентами, получавшими ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон [R-CHOP], были относительно сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Дополнительными побочными реакциями, связанными с применением комбинированной терапии ( BoR -CAP), были инфекция гепатита В (< 1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Схожая частота этих явлений в обеих группах лечения указывает на то, что эти побочные реакции на лекарственные препараты не связаны только с бортезомибом. Заметные различия в популяции пациентов с МКЛ по сравнению с пациентами в исследованиях множественной миеломы заключались в повышении на ≥ 5 % частоты гематологических побочных реакций ( нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения ), периферической сенсорной нейропатии, гипертонии, пирексии, пневмонии, стоматита и проблем с волосами. Побочные реакции на лекарственные препараты, идентифицированные как с частотой ≥ 1 %, аналогичной или более высокой частотой в группе BoR -CAP и имеющие, по крайней мере, возможную или вероятную причинно-следственную связь с компонентами группы BoR -CAP, перечислены в таблице 8 ниже. Также включены побочные реакции на лекарственные средства, выявленные в группе BoR -CAP, которые, по мнению исследователей, имеют, по крайней мере, возможную или вероятную причинно-следственную связь с бортезомибом, основываясь на исторических данных исследований множественной миеломы. Таблица 8. Нежелательные реакции у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших комбинированную терапию ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном Класс системы органов Частота Нежелательная реакция Инфекции и инфестации очень часто пневмония* часто сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий герпес (включая диссеминирующий и офтальмологический), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес
• нечасто гепатита В*, инфекция*, бронхопневмония Нарушения со стороны крови и лимфатической системы очень часто тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения *, лейкопения*, анемия, лимфопения
• нечасто панцитопения
• Нарушения со стороны иммунной системы часто повышенная чувствительность* нечасто анафилактические реакции Нарушения обмена веществ и питания очень часто снижение аппетита часто гипокалиемия *, нарушение уровня глюкозы*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости нечасто синдром лизиса опухоли Нарушения психики часто расстройства и нарушения сна* Нарушения нервной системы очень часто периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия *, невралгия* часто нейропатии*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (включая обморок), энцефалопатия*, периферийная сенсорная двигательная нейропатия, головокружение*, извращение вкуса*, вегетативная нейропатия нечасто дисбаланс вегетативной нервной системы Нарушения со стороны органа зрения часто нарушения зрения* Нарушения со стороны органа слуха и равновесия часто дизакузия (включая шум в ушах)* нечасто вертиго *, нарушение слуха (вплоть до глухоты и включительно) Нарушения со стороны сердца часто сердечная фибрилляция (включая фибрилляцию предсердия), аритмия*, сердечная недостаточность (включая недостаточность левого и правого желудочка)*, миокардиальная ишемия, желудочковая дисфункция* нечасто сердечно-сосудистые нарушения (включая кардиогенный шок) Нарушения со стороны сосудов часто гипертензия*, гипотензия*, ортостатическая гипотензия Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения часто одышка*, кашель*, икота нечасто острый респираторный дистресс-синдром, эмболия легочной артерии, пневмонит, гипертензия легочной артерии, отек легких (включая острый отек) Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта очень часто симптомы тошноты и рвоты*, диарея*, стоматит*, запор часто желудочно-кишечные кровотечения (включая кровотечения слизистой оболочки)*, вздутие живота, диспепсия, ларингофарингеальная боль*, гастрит*, язвы полости рта*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечные боли и селезенки)*, расстройства полости рта* не часто колит (включая clostridium difficile )* Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей часто гепатотоксичность (включая нарушения со стороны печени) не часто печеночная недостаточность Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей очень часто нарушения роста волос* часто зуд*, дерматит *, сыпь* Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани часто мышечные спазмы*, скелетно-мышечные боли*, боль в конечностях Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей часто инфекция мочевыводящих путей* Осложнения общего характера и реакции в месте введения очень часто гипертермия*, усталость, астения часто отеки (включая периферический), озноб, реакция в месте введения препарата*, недомогание* Лабораторные и инструментальные данные часто гипербилирубинемия *, атипичный анализ белков*, снижение веса, увеличение веса
• Группирование более одного предпочтительного термина MedDRA При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http:// www. ndda. kz Дополнительные сведения

Нераспечатанный флакон 3 года. Не применять по истечении срока годности. После первого вскрытия и/или разбавления, допускается хранение во флаконе: 28 дней при хранении при температуре 2 – 8 °C в защищенном от света месте в течение 7 дней при хранении при температуре 25 °C в защищенном от света месте 24 часа при хранении при температуре 25 °C при нормальном освещении в помещении в оригинальном флаконе и/или полипропиленовом шприце. С микробиологической точки зрения, если метод вскрытия и/или разведения не исключает риск микробного загрязнения, продукт следует использовать немедленно. Если вы не используете его немедленно, ответственность за сроки и условия хранения в процессе использования несет пользователь. Во время подготовки к введению и во время самого приема нет необходимости защищать лекарственное средство от света. Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света, при температуре от 2 о С до 8 С. Хранить в недоступном для детей месте! Условия отпуска из аптек По рецепту. Сведения о производителе / у паковщике Thymoorgan Pharmazie GmbH, г. Гослар, Германия Телефон: +49 5324 77010 www. hikma. com Держатель регистрационного удостоверения / Производитель, ответственный за выпуск серий/ У паковщик ШТАДА Арцнаймиттель АГ, г. Бад Вилбель, Германия Телефон: +49 6101 603-0 e
• mail: info @ stada. de Наименов ание, адрес и контактные данные (телефон, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, прин имающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства ТОО "STADA Kazakhstan " Республика Казахстан, 050044 г.Алматы, ул. Нұрлан Қаппаров, дом 408 тел.: (727) 2222-100 e-mail: almaty@stada.kz