Лекарственные взаимодействия — ЛЕФНО®

Усиление побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных и иммуносупрессивных лекарственных средств, или когда прием этих лекарственных средств начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «вымывания». Метотрексат Хотя, в цело м, нет необходимости в периоде вы жидания при переходе с приема лефлуномида на прием метотрексата, рекомендуется тщательный контроль активности «печеночных» ферментов в крови в фазе начального лечения после перевода пациента с приема лефлуномида на прием метотрексата. Вакцинация Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живой вакциной после отмены лефлуномида следует учитывать его длительный период полувыведения. Варфарин и другие кумариновые антикоагулянты Сообщалось случаях повышения протромбинового времени при одновременном приеме лефлуномида и варфарина. В клинико-фармакологическом исследовании наблюдалось фармакодинамическое взаимодействие варфарина с A771726. Поэтому при одновременном применении варфарина или другие кумариновые антикоагулянты и лефлуномида рекомендуется тщательный контроль МНО (международного нормализованного отношения). НПВП / глюкокортикостероиды Если пациент уже принимает нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и / или глюкокортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом. Влияние других лекарственных средств на лефлуномид Холестирамин или активированный уголь Применение холестирамина или активированного угля приводит к быстрому и значительному снижению концентрации A771726 (активного метаболита лефлуномида ) в плазме крови. Это обусловлено нарушением ки шечно –печеночной рециркуляции A771726 и / или его диализом в желудочно-кишечном тракте. Ингибиторы и индукторы CYP450 I n vitro и сследования, проведенные в микросомах печени человека, подт вердили, что в метаболизме лефлуномида участвуют изоферменты цитохрома P450 (CYP 1A2, CYP 2C19 и CYP 3A4 ). Исследование взаимодействия in vivo лефлуномида с циметидином ( неспецифическим слабым ингибитором изоферментов цитохрома P450) показало отсутствие значимого влияния циметидина на системную экспозицию A771726. После приема однократной дозы лефлуномида добровольцам, принимавшим многократные дозы рифампицина ( неспецифического индуктора цитохрома P450), максимальные концентрации А771726 в крови возрастали примерно на 40 %, тогда как площадь под кривой концентрация-время (AUC) существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен. Влияние лефлуномида на другие лекарственные сред ства Пероральные контрацептивы Одновременный прием женщинами ЛЕФНО ® совместно с трёхфазными, пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, не снижает контрацептивный эффект, а фармакокинетика активного метаболита А771726 остается в прогнозированных пределах. Влияние на репаглинид (субстрат CYP2C8) После повторных доз A771726 наблюдалось увеличение средних значений максимальной плазменной концентрации C max и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно ), подтверждающее, что A771726 является ингибитором CYP2C8 in vivo. Поэтому рекомендуется проведение наблюдения за пациентами, одновременно принимающими лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2C8, таких как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, так как при этом возможно увеличение их системной экспозиции. Влияние на кофеин (субстрат CYP1A2) Применение повторных доз A771726 снижало средние значения С max и AUC кофеина ( субстрата CYP1A2) на 18% и 55% соответственно, что подтверждает то, что A771726 может быть слабым индуктором изофермента CYP1A2 in vivo. Поэтому при совместном применении с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью изофермента, такими как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин, следует соблюдать осторожность, так как это может привести к снижению эффективности этих лекарственных средств. Влияние на субстраты транспортера органических анионов 3 ( Т OA3) После повторных дозы A771726 наблюдалось увеличение средних значений C max и AUC цефаклора (в 1,43 и 1,54 раза соответственно ), подтверждающее, что A771726 является ингибитором Т OA3 in vivo. Поэтому при одновременном применении субстратов Т OA3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность. Влияние на c убстраты BCRP (белок устойчивости к раку груди) и / или транспортирующие органические анионы полипептиды B 1 и B 3 ( Т OA П B 1 / B 3) После повторных доз A 771726 наблюдалось увеличение средних значений C max и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза, соответственно). Однако, не наблюдалось заметного влияния этого увеличения плазменной экспозиции розувастатина на активность HMG- CoA редуктазы. При одновременном применении доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в сутки. Для других субстратов BCRP (например, метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин ) и семейства субстратов белка переносчика органических анионов ( Т ОА П ), особенно ингибиторов HMG- CoA -редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) следует также соблюдать осторожность при их совместном применении. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в отношении признаков и симптомов, указывающих на увеличение системной экспозиции этих лекарственных средств, и у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы этих лекарственных средств. Влияние на пероральные противозачаточные средства ( содержащие 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела ) После повторных доз A771726 наблюдалось увеличение средних значений C max и AUC 0-24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза, соответственно ) и C max и AUC 0-24 левоноргестрела ( в 1,33 и 1,41 раза, соответственно ). Однако, не ожидается нежелательного воздействия этого взаимодействия на эффективность пероральных противозачаточных средств, рекомендуется учитывать тип применяемого противозачаточного средства. Влияние на варфарин Повторные дозы A771726 не оказывают влияния на фармакокинетику S- варфарина, что указывает на то, что A771726 не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Однако, при одновременном применении A771726 и варфарина наблюдалось 25%- ое снижение максимальных значений МНО, по сравнению с таковыми при приеме одного варфарина. Поэтому при одновременном применении с варфарином следует тщательно контролировать МНО. Специальные предупреждения Во время б еременност и и ли лактаци и Активный метаболит лефлуномида А771726 вызывает тяжёлые дефекты развития, поэтому препарат ЛЕФНО ® противопоказан во время беременности. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в ходе лечения и в течение 2 лет после окончания лечения или до 11 дней после окончания лечения. Процедуры по выведению лекарства для быстрого снижения концентрации активного метаболита лефлуномида в крови могут уменьшить угрозу, которую соединение представляет для плода. Прежде, чем начать лечение ЛЕФНО ®, нужно исключить беременность. Необходимо предупредить больных, что в случае любой задержки менструации или при наличии любой другой причины, позволяющей предположить наличие беременности, им нужно сразу же сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность. Если он окажется положительным, то врач и больная должны обсудить риск, которому подвергается беременность. Возможно, что быстрое снижение концентрации активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения лекарственного средства из организма при первой же задержке менструации может снизить риск, которому подвергается плод со стороны лефлуномида. Женщинам, находящимся на лечении ЛЕФНО ® и желающим забеременеть, рекомендуется проводить одну из следующих процедур для того, чтобы быть уверенными в том, что плод не подвергнется воздействию токсичных концентраций А771726 ( целев ая концентрация ниже 0,02 мг/л). Период выжидания Ожидается, что в течение длительного времени концентрация А771726 в плазме крови может превышать 0,02 мг/л. Ожидается, что его концентрация уменьшается до уровня ниже 0,02 мг/л по истечении 2 лет после прекращения лечения ЛЕФНО ®. Первый раз плазменную концентрацию А771726 измеряют по истечении 2-летнего периода выжидания. Далее, не ранее, чем через 14-дневный период нужно вновь измерить плазменную концентрацию А771726. Если оба измерения показали концентрацию ниже 0,02 мг/л, то тератогенного риска не ожидается. Процедура вымывания После прекращения лечения ЛЕФНО ®:
• холестирамин принимают в дозе 8 г 3 раза в день, в течение 11 дней,
• в качестве альтернативы принимают по 50 гпорошка активированного угля, 4 раза в день, в течение 11 дней. После любой из процедур вымывания необходимы контроль с помощью двух отдельных тестов с интервалом не менее 14 дней и соблюдение полуторамесячного периода выжидания между первым показателем плазменной концентрации ниже 0,02 мг/л и оплодотворением. Женщин детородного возраста нужно ставить в известность о необходимости соблюдения 2-летнего периода выжидания после прекращения лечения ЛЕФНО ® прежде, чем им можно будет забеременеть. Если период выжидания продолжительностью около 2 лет в условиях надёжной контрацепции неприемлем, можно посоветовать профилактическую процедуру вымывания. Холестирамин и активированный уголь могут влиять на всасывание эстрогенов и прогестогенов, поэтому надёжность контрацепции пероральными препаратами во время процедуры вымывания с помощью холестирамина или порошка активированного угля не может быть гарантирована. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции. Кормление грудью Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты проникают в грудное молоко. Поэтому женщины в период грудного вскармливания не должны принимать лефлуномид. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами В случае возникновения побочных эффектов, таких как головокружение, способность больного к концентрации внимания и адекватным реакциям может быть нарушена. В таких случаях больному нужно воздержаться от управления автомобилем и рабочими механизмами. Рекомендации по применению Режим дозирования Лечение препаратом ЛЕФНО ® должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного и псориатического артрита. Активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) или глутаматпируваттрансферазы (ГПТ) в сыворотке и полный анализ клеток крови, в том числе, дифференцированный анализ лейкоцитов и тромбоцитов, должны быть проверены одновременно и с одинаковой частотой:
• перед началом терапии ЛЕФНО ®
• каждые две недели в течение первых шести месяцев лечения
• каждые 8 недель после этого.