ЛЕФНО®

0,02 мг/л
• детский и подростковый возраст до 18 лет. В период приема ЛЕФНО ® не рекомендуется вакцинация живыми вакцинами.

Лефлуномид показан для лечения взрослых пациентов с:
• ревматоидным артритом, активная фаза
• псориатическим артритом, активная фаза. Недавнее или одновременное лечение гепатотоксическими или гематотоксическими болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами (БМАРП), например, метотрексатом, может привести к повышенному риску серьезных побочных реакций, следовательно, начало лечения лефлуномидом должно быть тщательно продумано в отношении аспектов пользы / риска. Более того, переход с лефлуномида на другой БМАРП без выполнения процедуры вымывания также может увеличить риск серьезных побочных реакций, даже через длительное время после перехода. Перечень сведений, необходимых до начала применения

- гиперчувствительность (особенно предыдущий синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема) к действующему веществу, основному активному метаболиту терифлуномиду или любому из вспомогательных веществ препарата
• тяжелые иммунодефицитные состояния, в том числе СПИД
• тяжелые нарушения функции печени
• выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного и псориатического артрита)
• инфекции тяжелого течения
• умеренная или тяжелая почечная недостаточность
• тяжелая гипопротеинемия, в том числе, при нефротическом синдроме
• период беременност и и кормление грудью
• женщины репродуктивного возраста, которые не применяют надежной контрацепции в период лечения или после лечения, при условии, что ур овень активного метаболита А771

Одновременный прием гепатотоксических или гематотоксических БМАРП (например, метотрексата) не рекомендуется. Перед началом лечения ЛЕФНО ® нужно проверить артериальное давление крови и в дальнейшем периодически его проверять. Гематологические реакции У пациентов с ранее имевшей место анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у больных с нарушениями функции костного мозга или риском подавления функции костного мозга возрастает риск возникновения гематологических нарушений. Полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, должен проводиться до начала лечения лефлуномидом, а также 1–2 раза в месяц в течение первых 6 мес лечения и затем - каждые 6–8 нед. Частый контроль гематологических показателей (общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов) должен проводиться в следующих случаях:
• у пациентов, недавно принимавших или одновременно принимающих иммуносупрессивные лекарственные средства или лекарственные средства с токсическим воздействием на кровь, а также при приеме этих препаратов после окончания лечения лефлуномидом без периода «вымывания»;
• у пациентов с наличием в анамнезе соответствующих отклонений со стороны крови;
• у пациентов с соответствующими изменениями в анализах крови до начала лечения, не связанными с воспалительными заболеваниями суставов. В случае развития серьезных гематологических реакций, включая панцитопению, необходимо прекратить прием лефлуномида и любого другого сопутствующего препарата, подавляющего костномозговое кроветворение, и начать процедуру «вымывания». Совместное применение с другими видами лечения В настоящее время еще нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохин и гидроксихлорохин), вводимыми в/м или перорально препаратами золота, D- пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными средствами, включая альфа-ингибиторы фактора некроза опухолей (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с назначением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например, гепато- или гематотоксичность ), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексат) нежелательны. Совместное введение терифлуномида с лефлуномидом не рекомендуется, так как лефлуномид является исходным соединением терифлуномида. Перед началом лечения все пациенты должны быть проверены на наличие активного и неактивного (латентного) туберкулеза. Необходимо тщательно мониторировать пациентов с туберкулезом в анамнезе из -за риска его реактивации. Переход на другое лечение Поскольку ЛЕФНО ® долго находится в организме, перевод больного на другой БМАРП (например, метотрексат) без проведения процедуры вымывания может повысить риск развития тяжелых побочных явлений даже по истечении длительного времени с момента перевода (например, кинетические взаимодействия, органная токсичность). Недавнее лечение гепатотоксическими или гематотоксическими БМАРП (например, метотрексатом) может привести к повышению риска развития тяжелых побочных эффектов, поэтому введение лечения ЛЕФНО ® необходимо тщательно взвесить с учетом пользы и риска, и в первое время после перехода на другую терапию рекомендуется проводить более строгий мониторинг. Кожные реакции В случае развития язвенного стоматита следует прекратить прием лефлуномида. Сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами ( DRESS -синдрома) у пациентов, получавших лефлуномид. Если у пациента, принимающего лефлуномид, развиваются любые из этих реакций, следует прекратить прием лефлуномида и немедленно начать процедуру «вымывания». В таких случаях повторное воздействие лефлуномида противопоказано. Пустулезный псориаз и ухудшение псориаза были зарегистрированы после применения лефлуномида. Отмена лечения может рассматриваться с учетом болезни пациента и истории болезни. У пациентов во время терапии лефлуномидом могут возникать кожные язвы. Если лефлуномид -ассоциированная язва кожи подозревается, или если кожные язвы сохраняются, несмотря на соответствующую терапию, отмену лефлуномида и следует рассмотреть возможность полной процедуры «вымывания». Решение о возобновлении лечения лефлуномидом после лечения кожи язвы должны быть основаны на клинической оценке адекватного заживления раны. Инфекции Известно, что подобные лефлуномиду и обладающие иммуносуппрессивными свойствами препараты делают пациентов более восприимчивыми к различного рода инфекциям, включая оппортунистические инфекции. Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжёло и требуют раннего и интенсивного лечения. В случае развития тяжёлых, неконтролируемых инфекций может понадобиться прерывание лечения лефлуномидом и начать процедуру « вымывания ». Редкие случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) были зарегистрированы у пациентов, получавших лефлуномид с другими иммунодепрессантами. Перед началом лечения все пациенты должны быть проверены на наличие активного и неактивного (латентного) туберкулеза. Необходимо тщательно мониторировать пациентов с туберкулезом в анамнезе из -за риска его реактивации. Реакции дыхательных путей При терапии лефлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса, а также редкие случаи легочной гипертонии. Риск возникновения возрастает у пациентов с наличием в анамнезе интерстициальных заболеваний легких. Интерстициальные заболевания легких являются заболеваниями с потенциальным летальным исходом, которые могут возникать остро во время лечения лефлуномидом. Такие симптомы как кашель и одышка могут служить причиной для прекращения терапии лефлуномидом и дальнейшего обследования. Периферическая нейропатия Были сообщения о случаях периферической нейропатии у пациентов, получавших лечение лефлуномидом, которая у большинства пациентов после прекращения приема разрешалась, но у некоторых пациентов симптоматика сохранялась. Возраст старше 60 лет, сопутствующий прием нейротоксичных препаратов и сахарный диабет могут повысить риск развития периферической нейропатии. При развитии периферической нейропатии у пациента, принимающего лефлуномид, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения лефлуномидом и проведении процедуры выведения препарата. Колит Колит, в том числе микроскопический колит, был зарегистрирован у пациентов, получавших лефлуномид. У пациентов, получающих лечение лефлуномидом с необъяснимой хронической диареей, следует проводить соответствующие диагностические процедуры. Артериальное давление Перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его начала следует контролировать артериальное давление, так как во время лечения лефлуномидом возможно его повышение. Деторождение (рекомендации для мужчин) Пациенты мужского пола должны знать о возможной токсичности для плода, передаваемой через отца. Необходимо также обеспечить надёжную контрацепцию во время лечения. Специальных данных о риске токсичности для плода, передаваемом через отца, нет. Для сведения к минимуму возможного риска мужчинам, желающим иметь ребёнка, может потребоваться прекращение приёма ЛЕФНО ® и приём холестирамина по 8 г, 3 раза в день, в течение 11 дней или по 50 гпорошка активированного угля, 4 раза в день, в течение 11 дней. Вначале измеряют концентрацию активного метаболита А771726 в плазме крови. Через 14-дней плазменную концентрацию А771726 определяют вновь. Когда обе концентрации ниже 0,02 мг/л и после не менее, чем 3 месячного периода выжидания риск фетотоксичности очень мал. Процедура вымывания Холестирамин

Усиление побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных или гематотоксичных и иммуносупрессивных лекарственных средств, или когда прием этих лекарственных средств начинают после лечения лефлуномидом без процедуры «вымывания». Метотрексат Хотя, в цело м, нет необходимости в периоде вы жидания при переходе с приема лефлуномида на прием метотрексата, рекомендуется тщательный контроль активности «печеночных» ферментов в крови в фазе начального лечения после перевода пациента с приема лефлуномида на прием метотрексата. Вакцинация Не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живой вакциной после отмены лефлуномида следует учитывать его длительный период полувыведения. Варфарин и другие кумариновые антикоагулянты Сообщалось случаях повышения протромбинового времени при одновременном приеме лефлуномида и варфарина. В клинико-фармакологическом исследовании наблюдалось фармакодинамическое взаимодействие варфарина с A771726. Поэтому при одновременном применении варфарина или другие кумариновые антикоагулянты и лефлуномида рекомендуется тщательный контроль МНО (международного нормализованного отношения). НПВП / глюкокортикостероиды Если пациент уже принимает нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и / или глюкокортикостероиды, их можно продолжать принимать после начала лечения лефлуномидом. Влияние других лекарственных средств на лефлуномид Холестирамин или активированный уголь Применение холестирамина или активированного угля приводит к быстрому и значительному снижению концентрации A771726 (активного метаболита лефлуномида ) в плазме крови. Это обусловлено нарушением ки шечно –печеночной рециркуляции A771726 и / или его диализом в желудочно-кишечном тракте. Ингибиторы и индукторы CYP450 I n vitro и сследования, проведенные в микросомах печени человека, подт вердили, что в метаболизме лефлуномида участвуют изоферменты цитохрома P450 (CYP 1A2, CYP 2C19 и CYP 3A4 ). Исследование взаимодействия in vivo лефлуномида с циметидином ( неспецифическим слабым ингибитором изоферментов цитохрома P450) показало отсутствие значимого влияния циметидина на системную экспозицию A771726. После приема однократной дозы лефлуномида добровольцам, принимавшим многократные дозы рифампицина ( неспецифического индуктора цитохрома P450), максимальные концентрации А771726 в крови возрастали примерно на 40 %, тогда как площадь под кривой концентрация-время (AUC) существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен. Влияние лефлуномида на другие лекарственные сред ства Пероральные контрацептивы Одновременный прием женщинами ЛЕФНО ® совместно с трёхфазными, пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, не снижает контрацептивный эффект, а фармакокинетика активного метаболита А771726 остается в прогнозированных пределах. Влияние на репаглинид (субстрат CYP2C8) После повторных доз A771726 наблюдалось увеличение средних значений максимальной плазменной концентрации C max и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно ), подтверждающее, что A771726 является ингибитором CYP2C8 in vivo. Поэтому рекомендуется проведение наблюдения за пациентами, одновременно принимающими лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2C8, таких как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, так как при этом возможно увеличение их системной экспозиции. Влияние на кофеин (субстрат CYP1A2) Применение повторных доз A771726 снижало средние значения С max и AUC кофеина ( субстрата CYP1A2) на 18% и 55% соответственно, что подтверждает то, что A771726 может быть слабым индуктором изофермента CYP1A2 in vivo. Поэтому при совместном применении с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью изофермента, такими как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин, следует соблюдать осторожность, так как это может привести к снижению эффективности этих лекарственных средств. Влияние на субстраты транспортера органических анионов 3 ( Т OA3) После повторных дозы A771726 наблюдалось увеличение средних значений C max и AUC цефаклора (в 1,43 и 1,54 раза соответственно ), подтверждающее, что A771726 является ингибитором Т OA3 in vivo. Поэтому при одновременном применении субстратов Т OA3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность. Влияние на c убстраты BCRP (белок устойчивости к раку груди) и / или транспортирующие органические анионы полипептиды B 1 и B 3 ( Т OA П B 1 / B 3) После повторных доз A 771726 наблюдалось увеличение средних значений C max и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза, соответственно). Однако, не наблюдалось заметного влияния этого увеличения плазменной экспозиции розувастатина на активность HMG- CoA редуктазы. При одновременном применении доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в сутки. Для других субстратов BCRP (например, метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин ) и семейства субстратов белка переносчика органических анионов ( Т ОА П ), особенно ингибиторов HMG- CoA -редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) следует также соблюдать осторожность при их совместном применении. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в отношении признаков и симптомов, указывающих на увеличение системной экспозиции этих лекарственных средств, и у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы этих лекарственных средств. Влияние на пероральные противозачаточные средства ( содержащие 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела ) После повторных доз A771726 наблюдалось увеличение средних значений C max и AUC 0-24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза, соответственно ) и C max и AUC 0-24 левоноргестрела ( в 1,33 и 1,41 раза, соответственно ). Однако, не ожидается нежелательного воздействия этого взаимодействия на эффективность пероральных противозачаточных средств, рекомендуется учитывать тип применяемого противозачаточного средства. Влияние на варфарин Повторные дозы A771726 не оказывают влияния на фармакокинетику S- варфарина, что указывает на то, что A771726 не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Однако, при одновременном применении A771726 и варфарина наблюдалось 25%- ое снижение максимальных значений МНО, по сравнению с таковыми при приеме одного варфарина. Поэтому при одновременном применении с варфарином следует тщательно контролировать МНО. Специальные предупреждения Во время б еременност и и ли лактаци и Активный метаболит лефлуномида А771726 вызывает тяжёлые дефекты развития, поэтому препарат ЛЕФНО ® противопоказан во время беременности. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в ходе лечения и в течение 2 лет после окончания лечения или до 11 дней после окончания лечения. Процедуры по выведению лекарства для быстрого снижения концентрации активного метаболита лефлуномида в крови могут уменьшить угрозу, которую соединение представляет для плода. Прежде, чем начать лечение ЛЕФНО ®, нужно исключить беременность. Необходимо предупредить больных, что в случае любой задержки менструации или при наличии любой другой причины, позволяющей предположить наличие беременности, им нужно сразу же сообщить об этом врачу, чтобы сделать тест на беременность. Если он окажется положительным, то врач и больная должны обсудить риск, которому подвергается беременность. Возможно, что быстрое снижение концентрации активного метаболита в крови с помощью описанной ниже процедуры выведения лекарственного средства из организма при первой же задержке менструации может снизить риск, которому подвергается плод со стороны лефлуномида. Женщинам, находящимся на лечении ЛЕФНО ® и желающим забеременеть, рекомендуется проводить одну из следующих процедур для того, чтобы быть уверенными в том, что плод не подвергнется воздействию токсичных концентраций А771726 ( целев ая концентрация ниже 0,02 мг/л). Период выжидания Ожидается, что в течение длительного времени концентрация А771726 в плазме крови может превышать 0,02 мг/л. Ожидается, что его концентрация уменьшается до уровня ниже 0,02 мг/л по истечении 2 лет после прекращения лечения ЛЕФНО ®. Первый раз плазменную концентрацию А771726 измеряют по истечении 2-летнего периода выжидания. Далее, не ранее, чем через 14-дневный период нужно вновь измерить плазменную концентрацию А771726. Если оба измерения показали концентрацию ниже 0,02 мг/л, то тератогенного риска не ожидается. Процедура вымывания После прекращения лечения ЛЕФНО ®:
• холестирамин принимают в дозе 8 г 3 раза в день, в течение 11 дней,
• в качестве альтернативы принимают по 50 гпорошка активированного угля, 4 раза в день, в течение 11 дней. После любой из процедур вымывания необходимы контроль с помощью двух отдельных тестов с интервалом не менее 14 дней и соблюдение полуторамесячного периода выжидания между первым показателем плазменной концентрации ниже 0,02 мг/л и оплодотворением. Женщин детородного возраста нужно ставить в известность о необходимости соблюдения 2-летнего периода выжидания после прекращения лечения ЛЕФНО ® прежде, чем им можно будет забеременеть. Если период выжидания продолжительностью около 2 лет в условиях надёжной контрацепции неприемлем, можно посоветовать профилактическую процедуру вымывания. Холестирамин и активированный уголь могут влиять на всасывание эстрогенов и прогестогенов, поэтому надёжность контрацепции пероральными препаратами во время процедуры вымывания с помощью холестирамина или порошка активированного угля не может быть гарантирована. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции. Кормление грудью Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты проникают в грудное молоко. Поэтому женщины в период грудного вскармливания не должны принимать лефлуномид. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами В случае возникновения побочных эффектов, таких как головокружение, способность больного к концентрации внимания и адекватным реакциям может быть нарушена. В таких случаях больному нужно воздержаться от управления автомобилем и рабочими механизмами. Рекомендации по применению Режим дозирования Лечение препаратом ЛЕФНО ® должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного и псориатического артрита. Активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) или глутаматпируваттрансферазы (ГПТ) в сыворотке и полный анализ клеток крови, в том числе, дифференцированный анализ лейкоцитов и тромбоцитов, должны быть проверены одновременно и с одинаковой частотой:
• перед началом терапии ЛЕФНО ®
• каждые две недели в течение первых шести месяцев лечения
• каждые 8 недель после этого.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25ºС. Хранить в недоступном для детей месте! Условия отпуска из аптек По рецепту Сведения о производителе Кусум Хелткер Пвт. Лтд., Индия СП 289 (А), РИИКО Индл. Ареа Чопанки, Бхивади (Радж.) Тел.: +91-1493-516561 Факс: +91-1493-516562 info @ kusum. com Держатель регистрационного удостоверения Кусум Хелткер Пвт. Лтд., Д -158A, Окхла Индастриал Ареа, Фаза-I, Нью
• Дели 110020, Индия Тел: +91-11-41005147 факс: +91-11-40527575 Адрес электронной почты: info@kusum.com Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства ТОО « Дәрі -Фарм (Казахстан)», г. Алматы, улица Хаджи Мукана, 22/5, БЦ «Хан-Тенгри» Тел/факс: 8(727) 295-26-50 phv@kusum.kz