Элафра

О процедурах «отмывания» и других рекомендуемых действиях в случае желаемой или непреднамеренной беременности см. раздел « Специальные предупреждения ». Реакции со стороны печени Сообщалось о редких случаях тяжелого повреждения печени, в том числе с летальным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев зарегистрировано в течение первых шести месяцев лечения. Часто пациенты одновременно принимали другие гепатотоксические препараты. При применении препарата Элафра необходимо строго соблюдать рекомендации по мониторингу пациентов. Уровни АЛТ (СГПТ) в крови необходимо контролировать перед началом лечения лефлуномидом и с той же частотой, что и развернутый общий анализ крови (каждые две недели), в течение первых шести месяцев лечения, а затем - каждые 8 недель. Если концентрация АЛТ ( СГПТ ) в крови превышает верхнюю границу нормальных значений в пределах от 2 до 3 раз, следует рассмотреть вопрос о возможности снижения дозы лефлуномида с 20 мг до 10 мг, при этом необходимо проводить еженедельный мониторинг вышеуказанных показателей. Если значения концентрации АЛТ (СГПТ) в крови стабильно превышает верхнюю границу нормальных значений более чем в 2 раза или если уровень АЛТ в крови превышает верхнюю границу нормальных значений более чем в 3 раза, следует прекратить терапию лефлуномидом и начать проводить процедуру «отмывания». Рекомендуется проводить мониторинг уровней ферментов печени в крови после отмены лефлуномида до их нормализации. В связи с возможным аддитивным гепатотоксическим действием пациентам рекомендуется воздержаться от приема алкоголя во время лечения лефлуномидом. Поскольку активный метаболит лефлуномида А771726 имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови и выводится посредством печеночного метаболизма и секреции с желчью, предполагается, что концентрация А771726 в плазме крови может повышаться у пациентов с гипопротеинемией. Применение препарата Элафра противопоказано у пациентов с тяжелой гипопротеинемией или нарушениями функции печени. Гематологические реакции Совместно с уровнем АЛТ в крови перед началом лечения лефлуномидом, а также каждые 2 недели в течение первых шести месяцев лечения и затем каждые 8 недель необходимо контролировать развернутый общий анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. У пациентов с уже имеющейся анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, у пациентов с нарушениями функции костного мозга или у пациентов с риском угнетения функции костного мозга, вероятность возникновения гематологических нарушений повышается. При возникновении подобных нарушений следует проводить процедуру «отмывания» для снижения уровня А771726 в плазме крови. В случае развития тяжелых гематологических нежелательных реакций, включая панцитопению, необходимо прекратить использование препарата Элафра и любого сопутствующего миелосупрессивного лечения и начать проводить процедуру «отмывания». Совместное применение с другими препаратами Применение лефлуномида с противомалярийными препаратами, которые используются при терапии ревматических заболеваний (например, хлорохин и гидроксихлорохин), препаратами золота (пероральные формы и формы для внутримышечного введения), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными препаратами, включая ингибиторы фактора некроза опухоли альфа, до настоящего времени в рандомизированных исследованиях (исключение составляет метотрексат) достаточно не изучено. Риск, связанный с комбинированной терапией, особенно длительной, неизвестен. Препарат Элафра не рекомендуется совместно использовать с другими БМАРП (например, метотрексат), поскольку это может привести к аддитивному или синергическому токсическому действию (например, гепатотоксичность или гематотоксичность). Одновременное применение терифлуномида с лефлуномидом не рекомендовано, так как лефлуномид является предшественником терифлуномида. Переход на терапию другими препаратами Поскольку лефлуномид в течение длительного времени присутствует в организме, при переходе на терапию другим БМАРП (например, метотрексат) без проведения процедуры «отмывания» может повышаться вероятность аддитивных рисков, даже по прошествии длительного периода времени после перехода (например, фармакокинетическое взаимодействие, органотоксичность). Аналогичным образом при предшествующем лечении гепатотоксическими или гематотоксическими препаратами (например, метотрексат) на фоне приема лефлуномида может увеличиваться количество нежелательных реакций, поэтому, перед началом лечения лефлуномидом, необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск, связанное с использованием лекарственного средства, также на начальном этапе после перехода рекомендуется проводить более тщательный мониторинг пациентов. Кожные реакции В случае развития язвенного стоматита следует прекратить прием лефлуномида. Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза и лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами ( DRESS ) у пациентов, получавших лефлуномид. В случае возникновения кожных реакций и/или реакций со стороны слизистых оболочек, связанных с высоким риском развития вышеуказанных тяжелых реакций, необходимо прекратить использование препарата Багеда и любую другую терапию, которая может вызывать подобные реакции, также следует незамедлительно начать проведение процедуры «отмывания». В этих ситуациях необходимо полностью вывести лекарственное средство из организма. В подобных случаях повторное использование лефлуномида противопоказано. Сообщалось о случаях возникновении пустулезного псориаза и ухудшении симптомов псориаза после применения лефлуномида. В подобных ситуациях следует рассмотреть вопрос о возможности прекращения лечения с учетом состояния пациента и его анамнеза. У пациентов во время терапии лефлуномидом могут возникать кожные язвы. При подозрении на язву кожи, связанную с лефлуномидом, или если язвы кожи сохраняются, несмотря на соответствующую терапию, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема лефлуномида и процедуре полного «отмывания». Решение о возобновлении лечения лефлуномидом после кожных язв должно основываться на клинической оценке адекватного заживления ран. Инфекции Известно, что при применении препаратов, обладающих, подобно лефлуномиду, иммуносупрессивными свойствами, пациенты могут быть более восприимчивыми к инфекциям, включая оппортунистические инфекции. Инфекционные заболевания могут иметь более тяжелое течение и поэтому требуют раннего и интенсивного лечения. При развитии тяжелого неконтролируемого инфекционного заболевания может возникать необходимость в прекращении лечения лефлуномидом и проведении процедуры «отмывания». Сообщалось о редких случаях возникновения Прогрессирующей Многоочаговой Лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, принимавших лефлуномид и другие иммуносупрессанты. Перед началом лечения препаратом Элафра все пациенты должны пройти обследование на наличие активной и неактивной («латентной») формы туберкулеза согласно местным рекомендациям. Оно может включать сбор анамнеза, сообщения о возможных предыдущих контактах с больными туберкулезом и/или соответствующий скрининг, например, рентгенологическое обследование легких, туберкулиновая проба и/или тест высвобождения гамма-интерферона, в зависимости от конкретного случая. Врач должен учитывать риск получения ложноотрицательных результатов кожных туберкулиновых проб, особенно у тяжелобольных пациентов или у пациентов с нарушенным иммунитетом. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов с туберкулезом в анамнезе из-за возможной реактивации инфекции. Реакции со стороны органов дыхания Сообщалось о возникновении интерстициальной болезни легких и о редких случаях развития легочной гипертензии при лечении лефлуномидом. Риск возникновения этих заболеваний может повышаться у пациентов с интерстициальной болезнью легких в анамнезе. Интерстициальная болезнь легких является потенциально летальным заболеванием, которое может возникать в острой форме во время лечения. Легочные симптомы, такие как кашель и одышка, могут являться причиной прекращения терапии и дальнейшего обследования при необходимости. Периферическая нейропатия Сообщалось о случаях развития периферической нейропатии у пациентов, принимавших лефлуномид. После прекращения использования лекарственного средства состояние у большинства пациентов улучшалось. Тем не менее, конечный исход заболевания в значительной степени варьировался, т.е. у некоторых пациентов нейропатия исчезала, а у некоторых сохранялись стойкие симптомы. У пациентов пожилого возраста старше 60 лет, у пациентов, которые одновременно принимают нейротоксические препараты, и у пациентов с сахарным диабетом риск возникновения периферической нейропатии может повышаться. В случае развития периферической невропатии у пациента, получающего терапию лефлуномидом, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема лекарственного средства и проведении процедуры «отмывания». Колит Сообщалось о случаях развития колита, включая микроскопический колит, у пациентов, принимавших лефлуномид. У пациентов, у которых на фоне использования лефлуномида отмечается необъяснимая хроническая диарея, необходимо проводить соответствующее диагностическое обследование. Артериальное давление Перед началом лечения лефлуномидом и периодически в ходе лечения необходимо контролировать у пациентов артериальное давление. Воспроизведение потомства (рекомендации для мужчин) Пациенты мужского пола должны быть осведомлены о возможном токсическом действии лекарственного средства на плод, которое опосредовано мужским организмом; им необходимо использовать надежные методы контрацепции во время лечения лефлуномидом. Специфические данные относительно риска токсического действия лекарственного средства на плод, опосредованного мужским организмом, отсутствуют. Исследования на животных, которые позволили бы оценить этот специфический риск, не проводились. Для минимизации потенциального риска мужчинам, которые желают стать отцом ребенка, следует прекратить лечение лефлуномидом и принимать колестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней или порошок активированного угля в дозе 50 г 4 раза в сутки в течение 11 дней. В любом из вышеуказанных случаев следует впоследствии проводить одно за другим два измерения концентрации А771726 в плазме крови (второе измерение необходимо проводить, как минимум, через 14 дней). Если значения концентрации А771726 в плазме крови в обоих измерениях составляют менее 0. 02 мг/л, то после периода ожидания, который составляет не менее трех месяцев, риск токсического действия на плод является очень низким. Процедура «отмывания » Колестирамин в дозе 8 г используют 3 раза в сутки. Альтернативным вариантом является применение порошка активированного угля в дозе 50 г 4 раза в сутки. Продолжительность процедуры полного «отмывания», как правило, составляет 11 дней, она может изменяться в зависимости от клинических или лабораторных показателей. Влияние на результаты исследований при определении уровней ионизированного кальция в крови При измерении уровней ионизированного кальция в крови могут отмечаться ложно низкие показатели во время лечения лефлуномидом и/или терифлуномидом (активный метаболит лефлуномида) в зависимости от типа используемого анализатора ионизированного кальция (например, анализатор газов крови). По этой причине достоверность полученных низких значений концентраций ионизированного кальция в крови у пациентов на фоне лечения лефлуномидом или терифлуномидом может ставиться под сомнение. В случаях, когда результаты измерений вызывают сомнения, рекомендуется определять концентрацию кальция в сыворотке крови, скорректированную по общему альбумину.

Лефлуномид показан для лечения взрослых пациентов: c активной формой ревматоидного артрита в качестве “болезнь-модифицирующего противоревматического препарата” (БМАРП), c активной формой псориатического артрита. При предшествующем или одновременном применении гепатотоксических или гематотоксических БМАРП (например, метотрексат) риск возникновения тяжелых нежелательных реакций может повышаться; поэтому перед началом лечения лефлуномидом необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск. Кроме того, при переходе с терапии лефлуномидом на лечение другим БМАРП без проведения процедуры «отмывания» риск возникновения тяжелых нежелательных реакций также может повышаться, даже по прошествии длительного периода времени после перехода. Перечень сведений, необходимых до начала применения

гиперчувствительность к действующему веществу (особенно, если в анамнезе отмечались случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, мультиформной эритемы), к основному активному метаболиту терифлуномиду или к любому из вспомогательных веществ; нарушения функции печени; тяжелые иммунодефицитные состояния (например, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)); значительные нарушения функции костного мозга или выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения, возникновение которых связано с какими-либо причинами, за исключением ревматоидного или псориатического артрита; тяжелые инфекции; у меренно выраженная или тяжелая почечная недостаточность (недостаточный клинический опыт применения); тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме); б еременность, женщины детородного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции во время лечения лефлуномидом и после этого до того момента, пока концентрация активного метаболита в плазме крови превышает 0. 02 мг/л. Перед началом лечения необходимо исключить наличие беременности; период грудного вскармливания.

Одновременное применение препарата Элафра с гепатотоксическими или гематотоксическими БМАРП (например, метотрексат) не рекомендовано.

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых. При предшествующем или одновременном использовании гепатотоксических или гематотоксических препаратов, или в случаях, когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без проведения процедуры «отмывания», может увеличиваться количество нежелательных реакций. Поэтому рекомендуется проводить более тщательный мониторинг уровней ферментов печени в крови и гематологических параметров в начальной фазе лечения после перехода с одного препарата на другой. Метотрексат В небольшом исследовании (30 пациентов) при одновременном применении лефлуномида (10-20 мг в сутки) и метотрексата (10-25 мг в неделю) уровни ферментов печени в крови были повышены в 2-3 раза у 5 пациентов. Концентрации ферментов печени в крови во всех случаях снизились до уровня нормальных значений: в 2 случаях - при продолжении лечения комбинацией лекарственных средств, в 3 случаях - после отмены лефлуномида. Еще у 5 пациентов уровни ферментов печени в крови были повышены более чем в 3 раза. Также во всех случаях концентрации ферментов печени в крови снизились до уровня нормальных значений: в 2 случаях - при продолжении лечения комбинацией лекарственных средств, в 3 случаях - после отмены лефлуномида. У пациентов с ревматоидным артритом фармакокинетическое взаимодействие между лефлуномидом (10-20 мг в сутки) и метотрексатом (10-25 мг в неделю) не обнаружено. Вакцинация Клинические данные относительно эффективности и безопасности вакцинации во время лечения лефлуномидом отсутствуют, тем не менее, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми аттенуированными вакцинами. Следует учитывать длительный период полувыведения лефлуномида при планировании вакцинации живой аттенуированной вакциной после прекращения использования препарата Элафра. Варфарин и другие антикоагулянты, которые относятся к производным кумарина Сообщалось о случаях увеличения протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида и варфарина. В клиническом фармакологическом исследовании обнаружено фармакодинамическое взаимодействие между варфарином и А771726. В связи с этим при одновременном применении препарата Элафра с варфарином или другими антикоагулянтами, которые относятся к производным кумарина, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов и контроль международного нормализованного отношения (МНО). Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)/ кортикостероиды Если пациент уже получает терапию НПВС и/или кортикостероидами, ее можно продолжать после начала лечения лефлуномидом. Влияние других лекарственных препаратов на лефлуномид: Колестирамин или активированный уголь Не рекомендуется использовать колестирамин или активированный уголь у пациентов, принимающих лефлуномид, поскольку при этом отмечается быстрое и значительное снижение концентрации А771726 (активного метаболита лефлуномида), в плазме крови. Предполагается, что это обусловлено нарушением процесса энтерогепатической рециркуляции и/или желудочно-кишечного диализа А771726. Ингибиторы и индукторы CYP 450 Результаты исследований ингибирования in vitro на микросомах печени человека свидетельствуют, что ферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4 участвуют в метаболизме лефлуномида. В исследовании взаимодействий in vivo установлено, что циметидин (неспецифический слабый ингибитор цитохрома Р450) не оказывал значимого влияния на концентрацию А771726 в плазме крови. У субъектов на фоне многократного применения рифампицина (неспецифический индуктор цитохрома Р450) и однократного приема лефлуномида максимальная концентрация в плазме крови (C max ) А771726 повышалась примерно на 40%, при этом показатель площади под кривой «концентрация-время» (AUC) существенно не изменялся. Механизм вышеуказанных изменений неизвестен. Влияние лефлуномида на другие лекарственные препараты: Пероральные контрацептивы В исследовании с участием здоровых добровольцев женского пола, которые совместно с лефлуномидом получали трехфазные оральные противозачаточные средства, содержащие 30 мкг этинилэстрадиола, снижения контрацептивного эффекта последних не отмечалось, при этом фармакокинетические параметры А771726 находились в пределах ожидаемого диапазона. Отмечено фармакокинетическое взаимодействие между А771726 и пероральными контрацептивами. Ниже перечислены данные исследований фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий А771726 (основной активный метаболит лефлуномида). Так как подобные лекарственные взаимодействия не могут быть исключены для лефлуномида в рекомендованных дозах, результаты этих исследований и соответствующие рекомендации следует принимать во внимание при терапии пациентов препаратом Элафра. Влияние на репаглинид (субстрат CYP2C8) Зарегистрировано повышение средних значений C max и AUC для репаглинида (в 1. 7 раза и 2. 4 раза соответственно) при многократном применении А771726, что указывает на ингибирующее действие А771726 в отношении CYP2C8 in vivo. В связи с этим рекомендуется проводить мониторинг пациентов, одновременно принимающих лекарственные препараты, в метаболизме которых участвует CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, поскольку их системное воздействие может усиливаться. Влияние на кофеин (субстрат CYP1A2 ) При многократном применении А771726 средние значения C max и AUC для кофеина (субстрат CYP1A2) снижались на 18% и 55% соответственно, что указывает на слабое индуцирующее действие А771726 в отношении CYP1A2 in vivo. В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном использовании препаратов, в метаболизме которых участвует CYP1A2 (таких как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), поскольку их эффективность может снижаться. Влияние на субстраты транспортера органических анионов 3 типа (OAT3) Отмечалось повышение средних значений C max и AUC для цефаклора (в 1. 43 раза и 1. 54 раза соответственно) при многократном применении А771726, что указывает на ингибирующее действие А771726 в отношении OAT3 in vivo. По этой причине при одновременном применении субстратов OAT3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность. Влияние на белок резистентности рака молочной железы (BCRP) и/или субстраты транспортирующих органические анионы полипептидов B1 и B3 (OATP1B1/B3) Зарегистрировано повышение средних значений C max и AUC для розувастатина (в 2. 65 раза и 2. 51 раза соответственно) при многократном применении А771726. Тем не менее, при этом увеличении концентрации розувастатина в плазме крови значимого влияния на активность 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) не отмечалось. При одновременном применении доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в сутки. При совместном использовании других субстратов BCRP (например, метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и субстратов белков семейства OATP, особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин), следует соблюдать осторожность. Следует проводить тщательный мониторинг пациентов на предмет выявления признаков и симптомов значительного увеличения концентрации вышеуказанных лекарственных препаратов в плазме крови и рассматривать вопрос о необходимости снижения их дозировок. Влияние на оральные контрацептивы (0. 03 мг этинилэстрадиола и 0. 15 мг левоноргестрела) Отмечалось повышение средних значений C max и AUC 0-24 для этинилэстрадиола (в 1. 58 раза и 1. 54 раза соответственно) и C max и AUC 0-24 для левоноргестрела (в 1. 33 раза и 1. 41 раза соответственно) при многократном применении А771726. При совместном применении оральных контрацептивов не ожидается, что вышеуказанное взаимодействие будет оказывать отрицательное влияние на эффективность последних; тем не менее, необходимо учитывать вид используемого орального контрацептива. Влияние на варфарин (субстрат CYP2C9) При многократном применении А771726 не оказывал влияния на фармакокинетику S-варфарина, что свидетельствует об отсутствии ингибирующего или индуцирующего действия А771726 в отношении CYP2C9. Однако при совместном использовании А771726 и варфарина максимальные значения МНО снижались на 25% по сравнению с таковыми при монотерапии варфарином, в связи с этим при одновременном применении варфарина рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов и контроль МНО. Специальные предупреждения Применение в педиатрии Применение препарата Элафра не рекомендовано у детей младше 18 лет, поскольку его эффективность и безопасность при ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА) не установлены.

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Иммуносупрессанты. Иммуносупрессанты селективные. Лефлуномид.
Код АТХ
L
04
AA
13

3 года. Не применять по истечении срока годности. Условия хранения Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте! Условия отпуска из аптек По рецепту Сведения о производителе Хаупт Фарма Мюнстер ГмбХ, ул. Шлеебрюггенкамп, 15, 48159 Мюнстер, Германия, тел. + 49 (0)40 44 18 09 850, факс: + 49 (0)40 44 18 09 26, электронная почта: m. stelmaszyk @ aet. eu Держатель регистрационного удостоверения Ром фарм Компани С.Р.Л., ул. Ероилор, № 1А, г. Отопень, Румыния, тел. +4021 350 46 40, факс: +4 0 21 350 4 6 41, электронная почта: office @ rompharm. ro Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства Представительство Коммерческого Общества «ROMPHARM COMPANY» СРЛ («РОМФАРМ КОМПАНИ» СРЛ) в Республике Казахстан, 050013, г. Алматы, б ульвар Бухар Жырау, д. 33, БЦ «Жеңіс», офис 41, телефон: 8 (727) 247-07-85, факс: 8 (727) 376-35-88, электронная почта: amangul-62@mail.ru