Рофлузол-Р

Доступные данные исследований пороков развития сердца при применении флуконазола во время беременности показывают противоречивые результаты. Однако метаанализ 5 исследований, включающих несколько тысяч беременных женщин, принимавших флуконазол в первом триместре, выявил увеличение риска пороков развития сердца в 1,8-2 раза по сравнению с отсутствием использования флуконазола и/или местным применением азолов. В сообщениях о случаях описывается характер врожденных дефектов у младенцев, чьи матери получали высокие дозы (400-800 мг/день) флуконазола во время беременности в течение 3 месяцев и более для лечения кокцидиоидомикоза. Врожденные дефекты, наблюдаемые у этих детей, включают брахицефалию, дисплазию ушей, увеличение передних родничков, искривление бедренной кости и лучеплечевой синостоз. Причинно-следственная связь между применением флуконазола и этими врожденными дефектами неясна. Флуконазол в стандартных дозах и для краткосрочного лечения не должен использоваться при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза существенно превышает риск. Флуконазол в высоких дозах и/или для длительного применения не следует использовать во время беременности, за исключением лечения потенциально жизнеугрожающих инфекций. Лактация Флуконазол проникает в грудное молоко, где достигаются концентрации, сходные с концентрациями в плазме. Грудное вскармливание может продолжаться после однократной стандартной дозы флуконазола 150 мг. Не рекомендуется кормить грудью после многократного применения или приема высоких доз флуконазола. Преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья должны быть сопоставлены с клинической необходимостью применения препарата у матери и возможными нежелательными явлениями для младенца на грудном вскармливании, вызванными флуконазолом или основным заболеванием матери. Фертильность Флуконазол не влиял на фертильность самцов или самок крыс. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Исследований о влиянии флуконазола на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами не проводилось. Необходимо предупреждать пациентов о возможности возникновения головокружения или судорог во время применения препарата Рофлузол -Р и необходимости воздерживаться от управления транспортными средствами и потенциально опасными механизмами при возникновении подобных симптомов. Рекомендации по применению Режим дозирования Взрослые 150 мг однократно. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста При отсутствии почечной недостаточности следует использовать обычные рекомендуемые дозы. Пациенты с почечной недостаточностью Флуконазол преимущественно выводится с мочой в неизмененном виде. При однократном применении коррекции доз не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью Данные о пациентах с нарушением функции печени ограничены, поэтому применять флуконазол у пациентов с нарушением функции печени следует с осторожностью. Дети Безопасность и эффективность применения флуконазола для лечения генитального кандидоза у детей не установлены. Данные, доступные в настоящее время для других педиатрических показаний, описаны в разделе « Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении лекарственного препарата и меры, которые следует принять в этом случае ». При необходимости применения препарата для лечения генитального кандидоза у подростков (от 12 до 17 лет) следует применять ту же дозировку, что и для взрослых. Метод и путь введения Капсулы принимают внутрь, проглатывая целиком, независимо от приема пищи. Врач должен назначать наиболее подходящую лекарственную форму и дозировку в соответствии с возрастом, массой тела пациента и дозой. Капсулы не предназначены для применения у младенцев и детей младшего возраста. Существуют жидкие пероральные формы флуконазола, более подходящие для применения в этой группе пациентов. Меры, которые необходимо принять в случае передозировки Сообщалось о случаях передозировки флуконазола, сопровождающихся галлюцинациями и параноидальным поведением. В случае передозировки проводится симптоматическая терапия (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка). Флуконазол в значительной степени выводится с мочой, поэтому форсированный диурез, вероятно, может увеличивать скорость его выведения. Трехчасовой сеанс гемодиализа снижает уровни флуконазола в плазме крови примерно на 50%. Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата При возникновении вопросов по применению лекарственного препарата следует обратиться за консультацией к врачу или фармацевту. Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении лекарственного препарата и меры, которые следует принять в этом случае Краткий профиль безопасности Сообщалось о возникновении лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами ( DRESS -синдром), связанной с применением флуконазола. Наиболее часто (≥ 1/100, но < 1/10) сообщалось о следующих неблагоприятных реакциях: головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровней щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови и сыпь. Часто головная боль бол ьв животе, рвота, диарея, тошнота повышение уровней АЛТ, повышение уровней АСТ, повышение уровней щелочной фосфатазы в крови сыпь Нечасто анемия снижение аппетита сонливость, бессонница судороги, парестезия, головокружение, изменение вкуса вертиго запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина лекарственная сыпь (включая стойкую лекарственную сыпь), крапивница, зуд, повышенное потоотделение миалгия утомляемость, недомогание, астения, лихорадка Редко агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения анафилаксия гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия тремор желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса –Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция Неизвестно лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS -синдром ) Дети Характер и частота возникновения нежелательных реакций и отклонений лабораторных показателей, зарегистрированных в клинических исследованиях у детей, кроме применения по показанию «генитальный кандидоз», являются сходными с параметрами, наблюдавшимися у взрослых. При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет а медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http:// www. ndda. kz Дополнительные сведения Состав лекарственного препарата Одна капсула содерж и тактивное вещество
• флуконазол 150 мг, вспомогательные вещества: лактоз ы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), магния стеарат, натрия лаурилсульфат, состав капсулы: титана диоксид (Е 171), ж елеза оксид желтый (Е 172), железа оксид черный (Е 172), ж елатин. Описание внешнего вида, запаха, вкуса Твердые желатиновые капсулы размером № 1, крышечка и корпус матовые светло-зеленого цвета. Содержимое капсул – порошок от белого до почти белого цвета. Форма выпуска и упаковка По 1 капсуле в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Препарат Рофлузол -Р показан для лечения следующих заболеваний у взрослых: острый вагинальный кандидоз, когда местное лечение является неприемлемым; кандидозный баланит, когда местное лечение является неприемлемым. Лечение может быть начато до получения результатов культуральных и иных лабораторных исследований. После получения результатов следует скорректировать противогрибковую терапию соответствующим образом. Следует учитывать информацию официальных руководств по надлежащему применению противогрибковых средств. Перечень сведений, необходимых до начала применения

гиперчувствительность к действующему веществу (веществам) или к любому из вспомогательных веществ одновременное применение терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг в день и боле еодновременное применение других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредством фермента цитохрома P450 (CYP) 3A4, таких как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин

Препарат Рофлузол -Р следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек и печени. Смотрите раздел « Специальные предупреждения ».

Взаимодействи я с другими лекарственными препаратами Одновременное применение следующих лекарственных средств противопоказано: Цизаприд: возможны нежелательные реакции со стороны сердца, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт». В исследовании одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в день и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в день приводило к значительному повышению уровней цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QTc. Одновременное лечение флуконазолом и цизапридом противопоказано. Терфенадин: в связи с возникновением серьезных нарушений сердечного ритма вследствие удлинения интервала QTc у пациентов, применявших терфенадин и азольные противогрибковые препараты, были проведены исследования взаимодействия. Одно исследование показало, что флуконазол в дозе 200 мг в день не приводил к удлинению интервала QTс. Другое исследование, где флуконазол принимался в дозах 400 мг и 800 мг ежедневно, показало, что суточная доза флуконазола 400 мг или выше значительно увеличивает концентрацию терфенадина в плазме при их одновременном приеме. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше и терфенадина противопоказано. Прием флуконазола в дозах ниже 400 мг в день одновременно с терфенадином должен проводиться под наблюдением врача. Астемизол: одновременное применение снижает клиренс астемизола. Повышенные концентрации астемизола в плазме могут приводить к удлинению интервала QT и в редких случаях – к возникновению желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано. Пимозид: одновременное применение может приводить к подавлению метаболизма пимозида. Повышение концентраций пимозида в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT и в редких случаях – к возникновению желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида противопоказано. Хинидин: одновременное применение может приводить к подавлению метаболизма хинидина. Применение хинидина сопровождалось удлинением интервала QT и в редких случаях – возникновением желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и хинидина противопоказано. Эритромицин: одновременное применение потенциально может повышать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт») и связанной с ней летальности. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано. Одновременное применение следующих лекарственных средств не рекомендовано: Галофантрин: флуконазол может повышать концентрацию галофантрина в плазме крови из-за ингибирующего действия на CYP 3 A 4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина потенциально способно повышать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт») и связанной с ней летальности. Данной комбинации следует избегать. Одновременное применение лекарственных средств, которые необходимо применять с осторожностью: Амиодарон: одновременное применение может удлинять интервал QT. Следует проявлять осторожность при необходимости одновременного применения флуконазола и амиодарона, особенно при приеме высоких доз флуконазола (800 мг). Одновременное применение следующих лекарственных средств требует соблюдения мер предосторожности и коррекции доз: Действие других лекарственных средств на флуконазол Рифампицин: одновременное применение приводило к 25% снижению значения площади под кривой «концентрация-время» ( AUC ) и 20% сокращению периода полувыведения флуконазола. Пациентам, одновременно принимающим рифампицин, следует рассматривать возможность повышения дозы флуконазола. Исследования взаимодействия показали, что при пероральном применении флуконазола с пищей, циметидином, антацидами или после общего облучения тела при трансплантации костного мозга не наблюдается клинически значимого нарушения абсорбции флуконазола. Гидрохлоротиазид: в исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное применение многократных доз гидрохлоротиазида здоровыми добровольцами, принимающими флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40%. При такой выраженности воздействия не требуется изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, одновременно принимающих диуретики. Действие флуконазола на другие лекарственные средства Флуконазол является умеренным ингибитором цитохрома P 450 ( CYP ) изоферментов 2 C 9 и 3 A 4. Флуконазол также является сильным ингибитором изофермента CYP 2 C 19. В дополнение к наблюдавшимся/задокументированным взаимодействиям, указанным ниже, существует риск повышения в плазме крови концентраций других веществ, метаболизирующихся посредством CYP 2 C 9, CYP 2 C 19 и CYP 3 A 4, применяемых одновременно с флуконазолом. По этой причине необходимо соблюдать осторожность при применении подобных комбинаций и осуществлять тщательный контроль состояния пациентов. По причине длительного периода полувыведения флуконазола его фермент-ингибирующий эффект сохраняется в течение 4-5 дней после прекращения терапии. Аброцитиниб: флуконазол (ингибитор CYP2C19, 2C9, 3A4) увеличивал экспозицию активной части аброцитиниба на 155%. При совместном применении с флуконазолом дозу аброцитиниба следует скорректировать в соответствии с информацией, которая содержится в инструкции по медицинскому применению аброцитиниба. Алфентанил: при применении флуконазола (400 мг) одновременно с внутривенным введением алфентанила (20 мкг/кг) у здоровых добровольцев наблюдалось 2-кратное повышение AUC 10 алфентанила, вероятно, из-за ингибирования С YP 3 A 4. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила. Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S -амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. В случае необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина/ нортриптилина. Амфотерицин В: одновременное введение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным и сниженным иммунитетом выявило небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно. Антикоагулянты: при пострегистрационном применении, как и в случае с другими азольными противогрибковыми средствами, наблюдались геморрагические явления (синяки, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена), связанные со снижением уровня протромбина, у пациентов, принимавших флуконазол одновременно с варфарином. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось снижение уровня протромбина до 2-кратного значения, вероятно, из-за ингибирования метаболизма варфарина через CYP 2 C 9. У пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового типа или индандионовые антикоагулянты одновременно с флуконазолом, необходим тщательный мониторинг уровня протромбина. Может требоваться коррекция дозы антикоагулянта. Бензодиазепины короткого действия (например, мидазолам, триазолам ): назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола 200 мг и мидазолама 7,5 мг перорально вызывало увеличение AUC и периода полувыведения мидазолама в 3,7 раза и 2,2 раза соответственно. Флуконазол 200 мг в сутки, применяемый одновременно с триазоламом 0,25 мг перорально, увеличивал AUC и период полувыведения триазолама в 4,4 раза и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении триазолама с флуконазолом наблюдались потенцирование и пролонгирование действия триазолама. Если одновременное применение бензодиазепинов требуется пациентам, подвергающимся терапии флуконазолом, следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов и проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов. Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и приводит к повышению уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от его концентрации и действия препарата. Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов ( нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин ) метаболизируются ферментом CYP 3 A 4. Флуконазол потенциально может повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг нежелательных реакций. Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг в день) и целекоксиба (200 мг) значения максимальной концентрации (С ma х ) и AUC целекоксиба повышались на 68% и 134% соответственно. Может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое при одновременном применении флуконазола. Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови. Фентанил: сообщалось об одном случае интоксикации фентанилом с летальным исходом вследствие возможного взаимодействия между фентанилом и флуконазолом. Установлено, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила у здоровых добровольцев. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила. Ингибиторы ГМГ- КоА -редуктазы: одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ- КоА -редуктазы, которые метаболизируются посредством CYP 3 A 4 (таких как аторвастатин и симвастатин ), или посредством CYP 2 C 9 (например, флувастатин ) (снижение метаболизма статинов в печени), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза (характерна дозовая зависимость). В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностике или подозрении на миопатию/ рабдомиолиз, применение ингибиторов ГМГ- КоА -редуктазы следует прекратить. Может возникать необходимость в использовании ингибиторов ГМГ- КоА -редуктазы в более низких дозах в соответствии с информацией, которая содержится в соответствующих инструкциях по медицинскому применению статинов. Ибрутиниб: умеренные ингибиторы CYP 3А4, такие как флуконазол, повышают концентрацию ибрутиниба в плазме и могут увеличивать риск токсичности. Если применения такой комбинации невозможно избежать, следует снизить дозу ибрутиниба до 280 мг 1 раз в сутки (две капсулы) на период применения ингибитора и обеспечить тщательное клиническое наблюдение. Ивакафтор (при использовании в отдельности или в комбинации с другими лекарственными средствами из этого терапевтического класса): одновременное применение с ивакафтором, усилителем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости ( CFTR ), повышало воздействие ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметил-ивакафтора ( M 1) – в 1,9 раза. Дозу ивакафтора следует снижать (при использовании в отдельности или в комбинации с другими лекарственными средствами) в соответствии с информацией, которая содержится в инструкции по медицинскому применению ивакафтора (при использовании в отдельности или в комбинации с другими лекарственными средствами). Олапариб: умеренные ингибиторы CYP 3 A 4, такие как флуконазол, увеличивают концентрации олапариба в плазме; одновременное применение такой комбинации не рекомендуется. Если комбинации нельзя избежать, следует ограничить дозу олапариба до 200 мг 2 раза в день. Иммунодепрессанты (такие как циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус ) Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и циклоспорина (2,7 мг/кг в сутки) наблюдалось повышение А UC циклоспорина в 1,8 раза. Данное сочетание может применяться при снижении дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации. Эверолимус: флуконазол может повышать концентрации эверолимуса в сыворотке крови из-за ингибирования CYP 3 A 4. Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем подавления метаболизма сиролимуса под действием CYP 3 A 4 и P -гликопротеина. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от его концентрации и эффектов препарата. Такролимус: флуконазол может повышать концентрацию применяемого перорально такролимуса в сыворотке крови до 5 раз в результате ингибирования метаболизма такролимуса в кишечнике под действием CYP 3 A 4. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса были связаны с нефротоксичностью. Пероральную дозу такролимуса следует снижать в зависимости от его концентрации. Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), ответственного за большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов. Луразидон: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, могут повышать концентрацию луразидона в плазме крови. В случае необходимости одновременного применения с флуконазолом дозу луразидона следует уменьшить в соответствии с информацией, которая содержится в инструкции по медицинскому применению луразидона. Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. Может требоваться коррекция дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): значения С m ах и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81% соответственно при одновременном применении с флуконазолом в сравнении с монотерапией флурбипрофеном. Аналогичным образом значения С m ах и AUC фармакологически активного изомера [ S -(+)-ибупрофена] повышались на 15% и 82% соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) в сравнении с монотерапией рацемическим ибупрофеном. Хотя специальных исследований не проводилось, флуконазол потенциально способен повышать системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются CYP 2 C 9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендовано осуществлять частый мониторинг нежелательных реакций и токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП. Фенитоин: флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. Одновременное повторное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно вызвало увеличение AUC 24 фенитоина на 75% и С min на 128%. При совместном применении препаратов необходимо контролировать концентрации фенитоина в сыворотке крови во избежание токсичности фенитоина. Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась болезнь Аддисона, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Вероятно, отмена флуконазола вызвала усиление активности CYP 3А4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Пациенты, проходящие длительное лечение флуконазолом и преднизоном, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене флуконазола с целью выявления недостаточности коры надпочечников. Рифабутин: флуконазол повышает концентрации рифабутина в сыворотке, что приводит к повышению значения AUC рифабутина до 80%. Сообщалось о случаях увеита у пациентов, одновременно применявших флуконазол и рифабутин. При комбинированном лечении необходимо обращать внимание на симптомы токсического действия рифабутина. Саквинавир: флуконазол повышает AUC и C max саквинавира приблизительно на 50% и 55% соответственно из-за подавления метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP 3 A 4 и через ингибирование Р-гликопротеина. Взаимодействие с саквинавиром / ритонавиром не исследовалось, поэтому оно может носить еще более выраженный характер. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира. Гипогликемические сульфонамиды: флуконазол увеличивал период полувыведения одновременно применяемых перорально гипогликемических сульфонамидов ( хлорпропамида, глибенкламида, глипизида, толбутамида ) из сыворотки крови у здоровых добровольцев. Рекомендуется регулярный контроль уровня глюкозы в крови и, при необходимости, своевременное снижение дозы препаратов сульфонилмочевины. Теофиллин: в исследовании взаимодействия применение флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней приводило к 18% снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы крови. Пациенты, принимающие высокие дозы теофиллина или в ином случае подвергающиеся повышенному риску токсического действия теофиллина, должны находиться под наблюдением для выявления признаков токсичности теофиллина при применении флуконазола. При возникновении признаков токсичности необходимо изменить лечение. Тофацитиниб: воздействие тофацитиниба повышается при совместном его применении с лекарственными препаратами, обеспечивающими одновременно умеренное ингибирование CYP 3 A 4 и сильное ингибирование CYP 2 C 19 (например, флуконазолом). По этой причине при одновременном применении с такими препаратами рекомендуется снижать дозировку тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки. Толваптан: системное воздействие толваптана (субстрат CYP3A4) значительно увеличивается (AUC увеличивается на 200%; C max увеличивается на 80%) при его одновременном применении с флуконазолом (умеренный ингибитор CYP3A4, при этом значительно повышается риск возникновения нежелательных реакций, в особенности значимого увеличения диуреза, обезвоживания и острой почечной недостаточности. При комбинированном использовании дозу толваптана следует уменьшить в соответствии с информацией, которая содержится в инструкции по медицинскому применению толваптана, также необходимо обеспечить частый мониторинг пациентов на предмет выявления любых нежелательных реакций, связанных с использованием толваптана. Алкалоиды барвинка: хотя никаких исследований не проводилось, флуконазол, вероятно, из-за ингибирования CYP3A4, может привести к повышению концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина ), что приводит к развитию нейротоксических эффектов. Витамин А: сообщалось, что у пациента, который одновременно применял полностью транс-ретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались нежелательные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в форме псевдоопухоли головного мозга, которая исчезла после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, рекомендован мониторинг нежелательных реакций со стороны ЦНС. Вориконазол (ингибитор CYP 2 C 9, CYP 2 C 19 и CYP 3 A 4): одновременное пероральное применение вориконазола (400 мг каждые 12 часов в день 1, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в день 1, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) восемью здоровыми добровольцами мужского пола привело к повышению C max и AUC τ вориконазола в среднем на 57% (90% доверительный интервал (ДИ): 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно. Снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола, которое устранило бы подобный эффект, не было установлено. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить мониторинг нежелательных эффектов вориконазола. Зидовудин: флуконазол повышает С m ах и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, что связано со снижением клиренса зидовудина при пероральном приеме приблизительно на 45%. Период полувыведения зидовудина увеличивался приблизительно на 128% после комбинированного лечения с флуконазолом. Пациенты, получающие эту комбинацию, должны быть под наблюдением для мониторинга неблагоприятных реакций, связанных с зидовудином. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы зидовудина. Азитромицин: исследование оценивало эффект однократной пероральной дозы азитромицина 1200 мг на фармакокинетику однократной пероральной дозы флуконазола 800 мг, а также эффекты флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Существенного фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином не было обнаружено. Пероральные контрацептивы: было проведено два исследования с применением комбинированного перорального контрацептива на фоне многократного приема флуконазола. При применении флуконазола в дозе 50 мг существенного влияния на уровни гормонов установлено не было, однако при применении 200 мг в день наблюдалось повышение значений AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела на 40% и 24% соответственно. Таким образом, многократный прием указанных доз флуконазола вряд ли будет оказывать влияние на эффективность комбинированных пероральных контрацептивов. Специальные предупреждения Мочевыделительная система Препарат Рофлузол -Р следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек. Недостаточность надпочечников Установлено, что кетоконазол вызывает недостаточность надпочечников; в редких случаях это также наблюдалось при применении флуконазола. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным применением преднизона, описана в разделе « Взаимодействи я с другими лекарственными препаратами ». Гепатобилиарная система Препарат Рофлузол -Р применяется с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью. В редких случаях применение флуконазола может сопровождаться развитием тяжелых токсических реакций со стороны печени, в том числе с летальным исходом, преимущественно у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. С целью выявления признаков более серьезного поражения печени необходимо наблюдать пациентов, у которых при лечении флуконазолом нарушаются показатели функции печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола (выраженная слабость, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха), препарат следует отменить. Сердечно-сосудистая система Некоторые азолы, включая флуконазол, могут вызывать удлинение интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол вызывает удлинение интервала QT путем ингибирования тока ионов по выпрямляющим калиевым каналам ( I kr ). Удлинение интервала QT, вызванное другими препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено посредством ингибирования цитохрома P 450 ( CYP ) 3 A 4. В период пострегистрационного наблюдения у пациентов, принимающих флуконазол, отмечались очень редкие случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт». Данные случаи регистрировались у тяжелобольных пациентов со множественными сопутствующими факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, а также при одновременном применении других лекарственных средств, которые также могут способствовать возникновению данных осложнений. Пациенты с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью подвергаются повышенному риску возникновения опасных для жизни желудочковых аритмий и тахикардии типа «пируэт». Препарат Рофлузол -Р следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития аритмии. Одновременное лечение препаратами, удлиняющими интервал QT и метаболизируемыми ферментом цитохрома P 450 ( CYP ) 3 A 4, противопоказано. Галофантрин удлиняет интервал QTc при рекомендованных терапевтических дозах и является субстратом CYP 3 A 4. По этой причине одновременное применение флуконазола и галофантрина не рекомендовано. Дерматологические реакции В редких случаях во время лечения флуконазолом у пациентов развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (сидром Лайелла). Сообщалось о возникновении лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами ( DRESS -синдром). Пациенты со СПИДом в большей степени предрасположены к развитию тяжелых кожных реакций. При возникновении сыпи у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией при приеме флуконазола применение препарата следует прекратить. Если у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями возникает сыпь, необходимо тщательно наблюдать за его состоянием, а при развитии буллезных поражений или многоформной эритемы отменить флуконазол. Гиперчувствительность В редких случаях сообщалось о развитии анафилаксии. Цитохром P 450 Флуконазол является умеренным ингибитором CYP 2С9 и CYP 3 A 4. Флуконазол также является сильным ингибитором изофермента CYP 2 C 19. Следует осуществлять мониторинг состояния пациентов, получающих флуконазол и одновременно принимающих лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, метаболизирующиеся посредством CYP 2 C 9, CYP 2 C 19 и CYP 3 A 4. Терфенадин Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным контролем. Кандидоз Исследования показали увеличение частоты заболевания инфекциями, вызванными микроорганизмами других видов Candida, кроме C. albicans. Эти виды часто обладают природной резистентностью (например, C. krusei и C. auris ) или демонстрируют сниженную чувствительность к флуконазолу ( C. glabrata ). Такие инфекции могут потребовать альтернативного противогрибкового лечения из-за неэффективности лечения. Поэтому при назначении препарата необходимо учитывать распространенность устойчивости к флуконазолу у разных видов Candida. Вспомогательные вещества Препарат содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать данный лекарственный препарат. Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть практически «не содержит натрий». Во время беременности и лактации Женщины детородного возраста Перед началом лечения флуконазолом пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. После лечения однократной дозой перед наступлением беременности рекомендуется период вымывания продолжительностью 1 неделя (соответствует 5-6 периодам полураспада). При более длительном курсе лечения у женщин детородного возраста следует рассмотреть возможность применения контрацепции на протяжении всего периода лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы. Беременность И сследования предполагают наличие повышенного риска самопроизвольного аборта у женщин, принимавших флуконазол в первом и/или втором триместре беременности, по сравнению с женщинами, не принимавшими флуконазол или принимавшими азолы для местного применения в течение того же периода. Данные исследований среди нескольких тысяч беременных женщин, получавших кумулятивные дозы ≤ 150 мг флуконазола в первом триместре, не выявили увеличения общего риска возникновения пороков развития у плода. В одном исследовании пероральное применение флуконазола в первом триместре беременности сопровождалось небольшим повышением риска возникновения пороков скелетно-мышечной системы, соответствовавшим 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы ≤ 450 мг, по сравнению с женщинами, получавшими азольные

5 лет Не применять по истечении срока годности ! Условия хранения Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте! Условия отпуска из аптек По рецепту Сведения о производителе « Уорлд Медицин Илач Сан. ве Тидж. А.Ш.» 15 Теммуз Мах., Джами Йолу Джад. № 50, Гюнешли, Багджылар, Стамбул, Турция Тел.: +90 212 474 70 50, факс: +90 212 474 09 01 Электронная почта: info@worldmedicine.com.tr Держатель регистрационного удостоверения «РОТАФАРМ ЛИМИТЕД» Граунд Фло, Гадд Хаус, Аркадиа Авеню, Финчли, г. Лондон N3 2JU, Великобритания Тел.: +44 0 845 0 66 77 00 Факс: +44 0 845 0 66 77 01 Электронная почта: info @ rotapharm. co. uk Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей ТОО «РИН Фарм», Республика Казахстан, г. Алматы, пр. Сүйінбай, 222Б Тел. /факс: 8 (7272) 529090, электронная почта: rin_pharma@mail.ru Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства ТОО «РИН Фарм», Республика Казахстан, г. Алматы, пр. Сүйінбай, 222Б Сотовый телефон: +7 701 786 33 98 Электронная почта: pvpharma@worldmedicine.kz