Лекарственные взаимодействия — Рофлузол-Р

Взаимодействи я с другими лекарственными препаратами Одновременное применение следующих лекарственных средств противопоказано: Цизаприд: возможны нежелательные реакции со стороны сердца, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт». В исследовании одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в день и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в день приводило к значительному повышению уровней цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QTc. Одновременное лечение флуконазолом и цизапридом противопоказано. Терфенадин: в связи с возникновением серьезных нарушений сердечного ритма вследствие удлинения интервала QTc у пациентов, применявших терфенадин и азольные противогрибковые препараты, были проведены исследования взаимодействия. Одно исследование показало, что флуконазол в дозе 200 мг в день не приводил к удлинению интервала QTс. Другое исследование, где флуконазол принимался в дозах 400 мг и 800 мг ежедневно, показало, что суточная доза флуконазола 400 мг или выше значительно увеличивает концентрацию терфенадина в плазме при их одновременном приеме. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше и терфенадина противопоказано. Прием флуконазола в дозах ниже 400 мг в день одновременно с терфенадином должен проводиться под наблюдением врача. Астемизол: одновременное применение снижает клиренс астемизола. Повышенные концентрации астемизола в плазме могут приводить к удлинению интервала QT и в редких случаях – к возникновению желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано. Пимозид: одновременное применение может приводить к подавлению метаболизма пимозида. Повышение концентраций пимозида в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT и в редких случаях – к возникновению желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида противопоказано. Хинидин: одновременное применение может приводить к подавлению метаболизма хинидина. Применение хинидина сопровождалось удлинением интервала QT и в редких случаях – возникновением желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и хинидина противопоказано. Эритромицин: одновременное применение потенциально может повышать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт») и связанной с ней летальности. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано. Одновременное применение следующих лекарственных средств не рекомендовано: Галофантрин: флуконазол может повышать концентрацию галофантрина в плазме крови из-за ингибирующего действия на CYP 3 A 4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина потенциально способно повышать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт») и связанной с ней летальности. Данной комбинации следует избегать. Одновременное применение лекарственных средств, которые необходимо применять с осторожностью: Амиодарон: одновременное применение может удлинять интервал QT. Следует проявлять осторожность при необходимости одновременного применения флуконазола и амиодарона, особенно при приеме высоких доз флуконазола (800 мг). Одновременное применение следующих лекарственных средств требует соблюдения мер предосторожности и коррекции доз: Действие других лекарственных средств на флуконазол Рифампицин: одновременное применение приводило к 25% снижению значения площади под кривой «концентрация-время» ( AUC ) и 20% сокращению периода полувыведения флуконазола. Пациентам, одновременно принимающим рифампицин, следует рассматривать возможность повышения дозы флуконазола. Исследования взаимодействия показали, что при пероральном применении флуконазола с пищей, циметидином, антацидами или после общего облучения тела при трансплантации костного мозга не наблюдается клинически значимого нарушения абсорбции флуконазола. Гидрохлоротиазид: в исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное применение многократных доз гидрохлоротиазида здоровыми добровольцами, принимающими флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40%. При такой выраженности воздействия не требуется изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, одновременно принимающих диуретики. Действие флуконазола на другие лекарственные средства Флуконазол является умеренным ингибитором цитохрома P 450 ( CYP ) изоферментов 2 C 9 и 3 A 4. Флуконазол также является сильным ингибитором изофермента CYP 2 C 19. В дополнение к наблюдавшимся/задокументированным взаимодействиям, указанным ниже, существует риск повышения в плазме крови концентраций других веществ, метаболизирующихся посредством CYP 2 C 9, CYP 2 C 19 и CYP 3 A 4, применяемых одновременно с флуконазолом. По этой причине необходимо соблюдать осторожность при применении подобных комбинаций и осуществлять тщательный контроль состояния пациентов. По причине длительного периода полувыведения флуконазола его фермент-ингибирующий эффект сохраняется в течение 4-5 дней после прекращения терапии. Аброцитиниб: флуконазол (ингибитор CYP2C19, 2C9, 3A4) увеличивал экспозицию активной части аброцитиниба на 155%. При совместном применении с флуконазолом дозу аброцитиниба следует скорректировать в соответствии с информацией, которая содержится в инструкции по медицинскому применению аброцитиниба. Алфентанил: при применении флуконазола (400 мг) одновременно с внутривенным введением алфентанила (20 мкг/кг) у здоровых добровольцев наблюдалось 2-кратное повышение AUC 10 алфентанила, вероятно, из-за ингибирования С YP 3 A 4. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила. Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S -амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. В случае необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина/ нортриптилина. Амфотерицин В: одновременное введение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным и сниженным иммунитетом выявило небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно. Антикоагулянты: при пострегистрационном применении, как и в случае с другими азольными противогрибковыми средствами, наблюдались геморрагические явления (синяки, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия и мелена), связанные со снижением уровня протромбина, у пациентов, принимавших флуконазол одновременно с варфарином. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось снижение уровня протромбина до 2-кратного значения, вероятно, из-за ингибирования метаболизма варфарина через CYP 2 C 9. У пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового типа или индандионовые антикоагулянты одновременно с флуконазолом, необходим тщательный мониторинг уровня протромбина. Может требоваться коррекция дозы антикоагулянта. Бензодиазепины короткого действия (например, мидазолам, триазолам ): назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола 200 мг и мидазолама 7,5 мг перорально вызывало увеличение AUC и периода полувыведения мидазолама в 3,7 раза и 2,2 раза соответственно. Флуконазол 200 мг в сутки, применяемый одновременно с триазоламом 0,25 мг перорально, увеличивал AUC и период полувыведения триазолама в 4,4 раза и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении триазолама с флуконазолом наблюдались потенцирование и пролонгирование действия триазолама. Если одновременное применение бензодиазепинов требуется пациентам, подвергающимся терапии флуконазолом, следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов и проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов. Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и приводит к повышению уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от его концентрации и действия препарата. Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов ( нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин ) метаболизируются ферментом CYP 3 A 4. Флуконазол потенциально может повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется тщательный мониторинг нежелательных реакций. Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг в день) и целекоксиба (200 мг) значения максимальной концентрации (С ma х ) и AUC целекоксиба повышались на 68% и 134% соответственно. Может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое при одновременном применении флуконазола. Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови. Фентанил: сообщалось об одном случае интоксикации фентанилом с летальным исходом вследствие возможного взаимодействия между фентанилом и флуконазолом. Установлено, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила у здоровых добровольцев. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила. Ингибиторы ГМГ- КоА -редуктазы: одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ- КоА -редуктазы, которые метаболизируются посредством CYP 3 A 4 (таких как аторвастатин и симвастатин ), или посредством CYP 2 C 9 (например, флувастатин ) (снижение метаболизма статинов в печени), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза (характерна дозовая зависимость). В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностике или подозрении на миопатию/ рабдомиолиз, применение ингибиторов ГМГ- КоА -редуктазы следует прекратить. Может возникать необходимость в использовании ингибиторов ГМГ- КоА -редуктазы в более низких дозах в соответствии с информацией, которая содержится в соответствующих инструкциях по медицинскому применению статинов. Ибрутиниб: умеренные ингибиторы CYP 3А4, такие как флуконазол, повышают концентрацию ибрутиниба в плазме и могут увеличивать риск токсичности. Если применения такой комбинации невозможно избежать, следует снизить дозу ибрутиниба до 280 мг 1 раз в сутки (две капсулы) на период применения ингибитора и обеспечить тщательное клиническое наблюдение. Ивакафтор (при использовании в отдельности или в комбинации с другими лекарственными средствами из этого терапевтического класса): одновременное применение с ивакафтором, усилителем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости ( CFTR ), повышало воздействие ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметил-ивакафтора ( M 1) – в 1,9 раза. Дозу ивакафтора следует снижать (при использовании в отдельности или в комбинации с другими лекарственными средствами) в соответствии с информацией, которая содержится в инструкции по медицинскому применению ивакафтора (при использовании в отдельности или в комбинации с другими лекарственными средствами). Олапариб: умеренные ингибиторы CYP 3 A 4, такие как флуконазол, увеличивают концентрации олапариба в плазме; одновременное применение такой комбинации не рекомендуется. Если комбинации нельзя избежать, следует ограничить дозу олапариба до 200 мг 2 раза в день. Иммунодепрессанты (такие как циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус ) Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и циклоспорина (2,7 мг/кг в сутки) наблюдалось повышение А UC циклоспорина в 1,8 раза. Данное сочетание может применяться при снижении дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации. Эверолимус: флуконазол может повышать концентрации эверолимуса в сыворотке крови из-за ингибирования CYP 3 A 4. Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем подавления метаболизма сиролимуса под действием CYP 3 A 4 и P -гликопротеина. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от его концентрации и эффектов препарата. Такролимус: флуконазол может повышать концентрацию применяемого перорально такролимуса в сыворотке крови до 5 раз в результате ингибирования метаболизма такролимуса в кишечнике под действием CYP 3 A 4. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса были связаны с нефротоксичностью. Пероральную дозу такролимуса следует снижать в зависимости от его концентрации. Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), ответственного за большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов. Луразидон: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, могут повышать концентрацию луразидона в плазме крови. В случае необходимости одновременного применения с флуконазолом дозу луразидона следует уменьшить в соответствии с информацией, которая содержится в инструкции по медицинскому применению луразидона. Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. Может требоваться коррекция дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): значения С m ах и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81% соответственно при одновременном применении с флуконазолом в сравнении с монотерапией флурбипрофеном. Аналогичным образом значения С m ах и AUC фармакологически активного изомера [ S -(+)-ибупрофена] повышались на 15% и 82% соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) в сравнении с монотерапией рацемическим ибупрофеном. Хотя специальных исследований не проводилось, флуконазол потенциально способен повышать системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются CYP 2 C 9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендовано осуществлять частый мониторинг нежелательных реакций и токсичности, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП. Фенитоин: флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. Одновременное повторное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно вызвало увеличение AUC 24 фенитоина на 75% и С min на 128%. При совместном применении препаратов необходимо контролировать концентрации фенитоина в сыворотке крови во избежание токсичности фенитоина. Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась болезнь Аддисона, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Вероятно, отмена флуконазола вызвала усиление активности CYP 3А4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Пациенты, проходящие длительное лечение флуконазолом и преднизоном, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене флуконазола с целью выявления недостаточности коры надпочечников. Рифабутин: флуконазол повышает концентрации рифабутина в сыворотке, что приводит к повышению значения AUC рифабутина до 80%. Сообщалось о случаях увеита у пациентов, одновременно применявших флуконазол и рифабутин. При комбинированном лечении необходимо обращать внимание на симптомы токсического действия рифабутина. Саквинавир: флуконазол повышает AUC и C max саквинавира приблизительно на 50% и 55% соответственно из-за подавления метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP 3 A 4 и через ингибирование Р-гликопротеина. Взаимодействие с саквинавиром / ритонавиром не исследовалось, поэтому оно может носить еще более выраженный характер. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира. Гипогликемические сульфонамиды: флуконазол увеличивал период полувыведения одновременно применяемых перорально гипогликемических сульфонамидов ( хлорпропамида, глибенкламида, глипизида, толбутамида ) из сыворотки крови у здоровых добровольцев. Рекомендуется регулярный контроль уровня глюкозы в крови и, при необходимости, своевременное снижение дозы препаратов сульфонилмочевины. Теофиллин: в исследовании взаимодействия применение флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней приводило к 18% снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы крови. Пациенты, принимающие высокие дозы теофиллина или в ином случае подвергающиеся повышенному риску токсического действия теофиллина, должны находиться под наблюдением для выявления признаков токсичности теофиллина при применении флуконазола. При возникновении признаков токсичности необходимо изменить лечение. Тофацитиниб: воздействие тофацитиниба повышается при совместном его применении с лекарственными препаратами, обеспечивающими одновременно умеренное ингибирование CYP 3 A 4 и сильное ингибирование CYP 2 C 19 (например, флуконазолом). По этой причине при одновременном применении с такими препаратами рекомендуется снижать дозировку тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки. Толваптан: системное воздействие толваптана (субстрат CYP3A4) значительно увеличивается (AUC увеличивается на 200%; C max увеличивается на 80%) при его одновременном применении с флуконазолом (умеренный ингибитор CYP3A4, при этом значительно повышается риск возникновения нежелательных реакций, в особенности значимого увеличения диуреза, обезвоживания и острой почечной недостаточности. При комбинированном использовании дозу толваптана следует уменьшить в соответствии с информацией, которая содержится в инструкции по медицинскому применению толваптана, также необходимо обеспечить частый мониторинг пациентов на предмет выявления любых нежелательных реакций, связанных с использованием толваптана. Алкалоиды барвинка: хотя никаких исследований не проводилось, флуконазол, вероятно, из-за ингибирования CYP3A4, может привести к повышению концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина ), что приводит к развитию нейротоксических эффектов. Витамин А: сообщалось, что у пациента, который одновременно применял полностью транс-ретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались нежелательные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в форме псевдоопухоли головного мозга, которая исчезла после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, рекомендован мониторинг нежелательных реакций со стороны ЦНС. Вориконазол (ингибитор CYP 2 C 9, CYP 2 C 19 и CYP 3 A 4): одновременное пероральное применение вориконазола (400 мг каждые 12 часов в день 1, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в день 1, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) восемью здоровыми добровольцами мужского пола привело к повышению C max и AUC τ вориконазола в среднем на 57% (90% доверительный интервал (ДИ): 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно. Снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола, которое устранило бы подобный эффект, не было установлено. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить мониторинг нежелательных эффектов вориконазола. Зидовудин: флуконазол повышает С m ах и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, что связано со снижением клиренса зидовудина при пероральном приеме приблизительно на 45%. Период полувыведения зидовудина увеличивался приблизительно на 128% после комбинированного лечения с флуконазолом. Пациенты, получающие эту комбинацию, должны быть под наблюдением для мониторинга неблагоприятных реакций, связанных с зидовудином. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы зидовудина. Азитромицин: исследование оценивало эффект однократной пероральной дозы азитромицина 1200 мг на фармакокинетику однократной пероральной дозы флуконазола 800 мг, а также эффекты флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Существенного фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином не было обнаружено. Пероральные контрацептивы: было проведено два исследования с применением комбинированного перорального контрацептива на фоне многократного приема флуконазола. При применении флуконазола в дозе 50 мг существенного влияния на уровни гормонов установлено не было, однако при применении 200 мг в день наблюдалось повышение значений AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела на 40% и 24% соответственно. Таким образом, многократный прием указанных доз флуконазола вряд ли будет оказывать влияние на эффективность комбинированных пероральных контрацептивов. Специальные предупреждения Мочевыделительная система Препарат Рофлузол -Р следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек. Недостаточность надпочечников Установлено, что кетоконазол вызывает недостаточность надпочечников; в редких случаях это также наблюдалось при применении флуконазола. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным применением преднизона, описана в разделе « Взаимодействи я с другими лекарственными препаратами ». Гепатобилиарная система Препарат Рофлузол -Р применяется с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью. В редких случаях применение флуконазола может сопровождаться развитием тяжелых токсических реакций со стороны печени, в том числе с летальным исходом, преимущественно у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. С целью выявления признаков более серьезного поражения печени необходимо наблюдать пациентов, у которых при лечении флуконазолом нарушаются показатели функции печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола (выраженная слабость, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха), препарат следует отменить. Сердечно-сосудистая система Некоторые азолы, включая флуконазол, могут вызывать удлинение интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол вызывает удлинение интервала QT путем ингибирования тока ионов по выпрямляющим калиевым каналам ( I kr ). Удлинение интервала QT, вызванное другими препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено посредством ингибирования цитохрома P 450 ( CYP ) 3 A 4. В период пострегистрационного наблюдения у пациентов, принимающих флуконазол, отмечались очень редкие случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт». Данные случаи регистрировались у тяжелобольных пациентов со множественными сопутствующими факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, а также при одновременном применении других лекарственных средств, которые также могут способствовать возникновению данных осложнений. Пациенты с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью подвергаются повышенному риску возникновения опасных для жизни желудочковых аритмий и тахикардии типа «пируэт». Препарат Рофлузол -Р следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития аритмии. Одновременное лечение препаратами, удлиняющими интервал QT и метаболизируемыми ферментом цитохрома P 450 ( CYP ) 3 A 4, противопоказано. Галофантрин удлиняет интервал QTc при рекомендованных терапевтических дозах и является субстратом CYP 3 A 4. По этой причине одновременное применение флуконазола и галофантрина не рекомендовано. Дерматологические реакции В редких случаях во время лечения флуконазолом у пациентов развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (сидром Лайелла). Сообщалось о возникновении лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами ( DRESS -синдром). Пациенты со СПИДом в большей степени предрасположены к развитию тяжелых кожных реакций. При возникновении сыпи у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией при приеме флуконазола применение препарата следует прекратить. Если у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями возникает сыпь, необходимо тщательно наблюдать за его состоянием, а при развитии буллезных поражений или многоформной эритемы отменить флуконазол. Гиперчувствительность В редких случаях сообщалось о развитии анафилаксии. Цитохром P 450 Флуконазол является умеренным ингибитором CYP 2С9 и CYP 3 A 4. Флуконазол также является сильным ингибитором изофермента CYP 2 C 19. Следует осуществлять мониторинг состояния пациентов, получающих флуконазол и одновременно принимающих лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, метаболизирующиеся посредством CYP 2 C 9, CYP 2 C 19 и CYP 3 A 4. Терфенадин Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг в сутки и терфенадина следует проводить под тщательным контролем. Кандидоз Исследования показали увеличение частоты заболевания инфекциями, вызванными микроорганизмами других видов Candida, кроме C. albicans. Эти виды часто обладают природной резистентностью (например, C. krusei и C. auris ) или демонстрируют сниженную чувствительность к флуконазолу ( C. glabrata ). Такие инфекции могут потребовать альтернативного противогрибкового лечения из-за неэффективности лечения. Поэтому при назначении препарата необходимо учитывать распространенность устойчивости к флуконазолу у разных видов Candida. Вспомогательные вещества Препарат содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать данный лекарственный препарат. Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть практически «не содержит натрий». Во время беременности и лактации Женщины детородного возраста Перед началом лечения флуконазолом пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. После лечения однократной дозой перед наступлением беременности рекомендуется период вымывания продолжительностью 1 неделя (соответствует 5-6 периодам полураспада). При более длительном курсе лечения у женщин детородного возраста следует рассмотреть возможность применения контрацепции на протяжении всего периода лечения и в течение 1 недели после приема последней дозы. Беременность И сследования предполагают наличие повышенного риска самопроизвольного аборта у женщин, принимавших флуконазол в первом и/или втором триместре беременности, по сравнению с женщинами, не принимавшими флуконазол или принимавшими азолы для местного применения в течение того же периода. Данные исследований среди нескольких тысяч беременных женщин, получавших кумулятивные дозы ≤ 150 мг флуконазола в первом триместре, не выявили увеличения общего риска возникновения пороков развития у плода. В одном исследовании пероральное применение флуконазола в первом триместре беременности сопровождалось небольшим повышением риска возникновения пороков скелетно-мышечной системы, соответствовавшим 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы ≤ 450 мг, по сравнению с женщинами, получавшими азольные