Тафинлар®

дабрафениба в монотерапии. В клиническом исследовании фазы III BRF115532 (COMBI-AD) у пациентов, получающих адъювантное лечение меланомы, ПК развилась у 1% (6/435) пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с препаратом траметиниб, по сравнению с 1% (5/432) пациентов на момент первичного анализа, получавших плацебо. В течение длительного периода наблюдения (до 10 лет) после лечения еще 2 пациента сообщили о ПК в каждой группе лечения. Медиана времени до возникновения первого события ПК в группе комбинированной терапии в исследовании с предоставлением адъювантного лечения составила около 21 недель, в группе плацебо – 3 4 недели. Перед терапией ПРК с применением дабрафениба, в течение месяца после начала лечения и в течение шести месяцев после лечения рекомендуется проводить осмотр кожи. Контроль следует проводить в течение 6 месяцев после прекращения лечения препаратом дабрафениб или до начала терапии другими противоопухолевыми средствами. При лечении ПК иссекают участок кожи; лечение препаратом дабрафениб или комбинацией препаратов дабрафениб и траметиниб следует продолжать без коррекции дозы. Пациентам сообщают о необходимости незамедлительно связаться со своим врачом в случае появления новых поражений. Новая первичная меланома В клинических исследованиях сообщалось о новых первичных меланомах у пациентов, получающих терапию дабрафенибом. В клинических исследованиях неоперабельной или метастатической меланомы эти случаи были выявлены в течение первых 5месяцев применения дабрафениба в монотерапии. Случаи новой первичной меланомы можно лечить путем хирургического удаления, и модификации лечения не требуется. Необходимо проводить обследование кожи, как в случае с ПК. Некожные злокачественные новообразования Эксперименты in vitro показали парадоксальную активацию сигнального пути митоген -активируемой протеинкиназы (МАП- киназы ) в клетках BRAF дикого типа с RAS-мутациями в случае воздействия ингибиторов BRAF. Это увеличивало риск развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих дабрафениб при наличии мутаций RAS. О RAS-ассоциированных злокачественных образованиях сообщалось в клинических исследованиях, в обоих случаях с другим ингибитором BRAF (хронический миеломоноцитарный лейкоз и не кожный ПКР головы и шеи), а также при монотерапии дабрафенибом ( аденокарцинома поджелудочной железы, аденокарцинома желчного протока) и при применении дабрафениба в комбинации с ингибитором МАП- киназы (MEK), траметинибом ( колоректальный рак, рак поджелудочной железы). До начала лечения пациенты должны пройти обследование головы и шеи с осмотром слизистой оболочки полости рта и пальпацией лимфатических узлов, компьютерной томографией органов грудной клетки / живота как минимум. Во время лечения необходимо выполнять мониторинг пациентов в зависимости от конкретного клинического случая, который может включать обследование головы и шеи каждые 3 месяца и компьютерную томографию органов грудной клетки / живота каждые 6 месяцев. Рекомендуется обследование анальной области и гинекологическое обследование (у женщин) перед началом и в конце лечения или в случае клинических показаний. С учетом клинических показаний необходимо выполнять клинический анализ крови. Прежде чем применять дабрафениб, необходимо рассмотреть вопрос пользы и риска у пациентов с имеющимися ранее или сопутствующими ассоциированными с раком RAS-мутациями. Модифицировать дозу траметиниба, когда он применяется в сочетании с дабрафенибом, не требуется. После прекращения применения дабрафениба необходимо продолжать мониторинг не кожных вторичных/рецидивирующих злокачественных образований в течение периода до 6 месяцев или до момента начала применения другой противоопухолевой терапии. В отношении выявленных отклонений от нормы должны применяться меры в соответствии с клинической практикой. Кровотечения Явления кровотечения, включая тяжелые кровотечения и смертельные кровопотери, возникали у пациентов, принимавших комбинацию дабрафениба и траметиниба по поводу неоперабельной или метастатической меланомы в клинических исследованиях III фазы и клиническом исследовании НМРЛ II фазы. Для получения дополнительной информации, смот рите инструкцию траметиниба. Нарушение зрения Офтальмологические реакции в клинических исследованиях, включая увеит, иридоциклит и/или ирит, сообщались у пациентов, получающих терапию дабрафенибом в монотерапии и в комбинации с траметинибом. Во время проведения терапии необходимо регулярно контролировать у пациентов наличие зрительных признаков и симптомов (таких как изменение зрения, светобоязнь и боль глаз). В случае развития у веита коррекции дозы препарата Тафинлар ® не требуется, если симптомы воспаления глаз хорошо контролируются с помощью препаратов для местного применения. Если увеит не поддается офтальмологическому местному лечению, временно прекратить применение дабрафениба до тех пор, пока не пройдет воспаление, и затем возобновить применение дабрафениба в дозе, сниженной на один уровень. После диагностирования увеита модифицировать дозу траметиниба, когда он применяется в сочетании с дабрафенибом, не требуется. У пациентов, получавших дабрафениб в сочетании с траметинибом, были зарегистрированы случаи биокулярного панувеита или биокулярного иридоциклита, указывающие на синдром Фогта- Коянаги
• Харады. Откажитесь от применения дабрафениба до разрешения глазного воспаления и рассмотрите возможность консультации с офтальмологом. Может потребоваться системное лечение кортикостероидами. ОПЭС ( отслойка пигментного эпителия сетчатки) и ОВС (окклюзия вены сетчатки) могут возникнуть при приеме дабрафениба в сочетании с траметинибом. Пожалуйста, смотрите общую характеристику лекарственного препарата (ОХЛП) траметиниба. Изменение дозы дабрафениба не требуется при приеме в сочетании с траметинибом после постановки диагноза ОПЭС или ОВС. Лихорадка Лихорадка сообщалась в клинических исследованиях с применением дабрафениба в монотерапии и в комбинации с траметинибом. У 1% пациентов в клинических исследованиях с применением дабрафениба в монотерапии были выявлены серьезные явления повышения температуры, не связанного с инфекциями, определяемые как лихорадка, сопровождаемая тяжелой мышечной ригидностью, обезвоживанием, гипотонией и/или острой почечной недостаточностью преренального происхождения у пациентов с нормальной функцией почек на исходном уровне. Возникновение этих серьезных явлений повышения температуры, не связанного с инфекциями, обычно происходило в течение первого месяца применения дабрафениба в монотерапии. Пациенты с серьезными явлениями повышения температуры, не связанного с инфекциями, хорошо отвечали на прерывание приема дозы и/или уменьшения дозы и поддерживающее лечение. При терапии в комбинации препаратов частота возникновения и тяжесть лихорадки увеличиваются. У пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, которые получали дабрафениб в комбинации с траметинибом, и у которых развилась лихорадка, приблизительно половина первых явлений возникновения лихорадки происходила в течение первого месяца, и приблизительно у одной третьей пациентов выявлялось 3 или больше явлений. При повышении температуры тела пациента ≥ 38 °C, терапию следует прервать (как при использовании дабрафениба в монотерапии, так и в комбинации дабрафениба с траметинибом ) (см. раздел 5.1). в случае рецидива терапию также можно прервать при появлении первых симптомов лихорадки. Следует начать применение жаропонижающих препаратов, таких как ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол. Если одних жаропонижающих средств недостаточно, должно рассматриваться применение пероральных кортикостероидов. Необходимо обследовать пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции. Терапия может быть возобновлена после нормализации температуры тела. Если лихорадка связана с другими тяжелыми признаками и симптомами, лечение должно быть возобновлено в уменьшенной дозе, как только лихорадка разрешится, и в соответствии с клинической целесообразностью. Снижение ФВЛЖ/Дисфункция левого желудочка Сообщалось, что дабрафениб в комбинации с трамет инибом снижает ФВЛЖ. Для получения дополнительной информации, смот рите инструкцию траметиниба. Изменение дозы дабрафениба не требуется в случае применения в комбинации с траметинибом. Нарушение функции почек Почечная недостаточность выявлялась у <1% пациентов, получающих лечение дабрафенибом в монотерапии, и у ≤1% пациентов, получающих лечение дабрафенибом в комбинации с траметинибом. Наблюдаемые случаи, в основном, были связаны с лихорадкой и обезвоживанием, и имелся хороший ответ на прерывание применения дозы и применение общих поддерживающих мер. Сообщалось о гр анулематозном нефрите. Во время проведения лечения необходимо осуществлять у пациентов регулярный контроль креатинина сыворотки. Если уровень креатинина повышается, может возникнуть необходимость прервать прием дабрафениба в соответствии с клиническими показаниями. Дабрафениб не исследовался у пациентов с почечной недостаточностью (определяется как уровень креатинина >1,5 x верхняя граница нормы (ULN)), таким образом, в данной ситуации необходимо проявлять осторожность. Нарушения функции печени В клинических исследованиях с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом сообщалось о нежелательных явлениях со сторо ны печени. Рекомендуется, чтобы у пациентов, получающих терапию дабрафенибом в комбинации с траметинибом, осуществлялся мониторинг функции печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала лечения траметинибом. Мониторинг функции печени можно продолжить и впоследствии, если есть клинические показания. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию траметиниба. Артериальная гипертензия При применении препарата траметиниб у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повыш ения артериального давления. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию траметиниба. Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/ Пневмонит Случаи пневмонии или ИЗЛ сообщались в клинических исследованиях с применением дабрафениба в комбинации с траметинибом. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию траметиниба. Если дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, тогда терапию с применением дабрафениба можно продолжать в той же самой дозе. Сыпь Сыпь наблюдалась приблизительно у 24% пациентов в исследованиях сочетания траметиниба и дабрафениба. Большинство из указанных случаев были 1 и 2 степени и не требовали прекращения лечения или снижения дозы. Для получения дополнительной информации смотрите инструкцию траметиниба. Рабдомиолиз Рабдомиолиз сообщался у пациентов, принимающих дабрафениб в комбинации с траметинибом. Для получения допо лнительной информации смотрите инструкцию траметиниба. Панкреатит Панкреатит сообщался у <1% пациентов, получающих дабрафениб в монотерапии и в комбинации с траметинибом в клиническом исследовании неоперабельной или метастатической меланомы и примерно 4% пациентов, получающих дабрафениб в комбинации с траметинибом в клиническом исследовании НМРЛ. Один из случаев произошел в первый день применения дабрафениба у пациента с метастатической меланомой и повторился при следующем приеме сниженной дозы. В исследовании с применением адъювантной терапии у пациентов с меланомой сообщалось о развитии панкреатита у <1% (1/435) пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, а также ни у одного пациента, получавшего плацебо. При необъяснимой боли в животе необходимо срочно измерить уровень сывороточных амилаз и липаз. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, когда вновь начинают принимать препарат дабрафениб после эпизода панкреатита. Тромбоз глубоких вен/легочная эмболия Легочная эмболия или тромбоз глубоких вен могут возникнуть в случае, когда дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом. В случае возникновения симптомов ЭЛА или ТГВ следует немедленно обратиться за медицинской помощью.П ри угрожающей жизни эмболии легких лечение траметинибом и дабрафенибом следует окончательно прекратить. Тяжелые кожные побочные реакции Сообщалось о случаях серьезных кожных побочных реакций (СКПР), включая синдром Стивенса
• Джонсона и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или смертельными, во время лечения комбинированной терапией дабрафенибом / траметинибом. Перед началом лечения пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах и внимательно следить за кожными реакциями. При появлении признаков и симптомов, указывающих на наличие СКПР, дабрафениб и траметиниб следует отменить. Желудочно-кишечные расстройства Случаи колита и перфорации желудочно-кишечного тракта, включая случаи с летальным исходом, сообщались у пациентов, принимающих дабрафениб в комбинации с траметинибом. Для получения дополнительной информации, смот рите инструкцию на траметиниба. Саркоидоз Сообщалось о случаях саркоидоза у пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, в основном с поражением кожи, легких, глаз и лимфатических узлов. в большинстве случаев лечение дабрафенибом и траметинибом было продолжено. в случае постановки диагноза саркоидоза следует рассмотреть вопрос о соответствующем лечении. Важно не интерпретировать саркоидоз как прогрессирование болезни. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз В пострегистрационном наблюдении у пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, наблюдался гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ). Следует соблюдать осторожность при назначении дабрафениба в комбинации с траметинибом. В случае подтверждения ГЛГ следует прекратить прием дабрафениба и траметиниба и начать лечение ГЛГ. Синдром лизиса опухоли (СЛО) Возникновение СЛО, который может быть фатальным, было связано с применением дабрафениба в сочетании с траметинибом

лечение пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600 в качестве монотерапии и в комбинации с траметинибом в комбинации с траметинибом для лечения взрослых пациентов с резектабельной меланомой III стадии с мутацией гена BRAF V600 в качестве адъювантной терапии лечение пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V 600 в комбинации с траметинибом Перечень сведений, необходимых до начала применения

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1

Тест на подтверждение наличия мутации BRAF V600 Эффективность и безопасность дабрафениба у пациентов с меланомой с мутацией гена BRAF дикого типа или НМРЛ с мутацией гена BRAF дикого типа не устанавливалась, следовательно, не следует применять дабрафениб у пациентов с меланомой с BRAF дикого типа или НМРЛ с BRAF дикого типа. Дабрафениб в сочетании с траметинибом у пациентов с меланомой, у которых заболевание прогрессировало при терапии ингибитором BRAF Ограниченные данные пациентов, применяющих комбинацию дабрафениба с траметинибом, у которых отмечалось прогрессирование при предварительном применении ингибитора BRAF. Указанные данные показывают, что эффективность сочетания может быть ниже у таких пациентов. Следовательно, у такой популяции пациентов, которые ранее получали ингибитор BRAF, следует рассматривать другие способы лечения перед назначением сочетания траметиниба с дабрафенибом. Последовательность режимов лечения после прогрессирования во время терапии ингибиторами BRAF не была установлена. Новые злокачественные новообразования Новые злокачественные новообразования, кожные и не кожные, могут возникать тогда, когда дабрафениб применяется в монотерапии или в комбинации с траметинибом. Кожные злокачественные новообразования Плоскоклеточный рак кожи (ПКРК) Случаи ПРК (включая кератоакантому ) сообщались у пациентов, получающих лечение дабрафенибом в монотерапии и в комбинации с траметинибом. В исследованиях фазы III MEK115306 и MEK116513 у пациентов с метастатической меланомой ПРК возникала у 10 % (22/211) пациентов, получающих дабрафениб в монотерапии и у 18 % (63/349) пациентов, получающих вемурафениб в монотерапии, соответственно. В объединенной выборке для оценки безопасности пациентов с метастатической меланомой и распространенным НМРЛ ПРК возникала у 2% (19/1076) пациентов, получающих дабрафениб в комбинации с траметинибом

Воздействие других лекарственных средств на дабрафениб Дабрафениб является субстратом метаболизирующих ферментов CYP2C8 и CYP3A4, тогда как активные метаболиты гидроксидабрафениб и десметилдабрафениб являются субстратами CYP3A4. Вероятно, лекарственные препараты, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, способны соответственно увеличивать или уменьшать концентрации дабрафениба. Во время применения дабрафениба, если возможно, необходимо рассматривать альтернативные средства. Дабрафениб следует применять с осторожностью если совместно с дабрафенибом применяются сильные ингибиторы (например, кетоконазол, гемфиброзил, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир ). Избегать сопутствующего применения дабрафениба с сильными индукторами CYP2C8 или CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой ( Hypericum perforatum )). Применение кетоконазола (ингибитор CYP3A4), 400 мг один раз в сутки, с дабрафенибом, 75 мг два раза в сутки, приводило к 71% увеличению показателя площади под кривой (AUC) дабрафениба и 33% увеличению Cmax дабрафениба по сравнению с применением дабрафениба, 75 мг два раза в сутки, в монотерапии. Сопутствующее применение приводило к увеличениям показателя AUC гидрокси
• и десметилдабрафениба (увеличения соответственно 82% и 68%). Уменьшение показателя AUC на 16% отмечалось для карбоксидабрафениба. Применение гемфиброзила (ингибитора CYP2C8), 600 мг два раза в сутки, с дабрафенибом, 75 мг два раза в сутки, приводило к 47% увеличению показателя AUC дабрафениба, но не влияло на Cmax дабрафениба по сравнению с применением дабрафениба, 75 мг два раза в сутки, в монотерапии. Гемфиброзил не оказывал значительного клинического действия на системное воздействие метаболитов дабрафениба (≤13%). Введение рифампина (индуктора CYP3A4/CYP2C8) в дозе 600 мг один раз в сутки в комбинации с 150 мг дабрафениба два раза в сутки привело к снижению Cmax (27%) и AUC (34%) при многократном введении дабрафениба. Не выявлено изменения показателя AUC для карбоксидабрафениба. Выявлено повышение показателя AUC для гидроксидабрафениба и снижение AUC для десметилдабрафениба на 30 %. При одновременном применении в многократных дозах 150 мг дабрафениба два раза в сутки и 40 мг рабепразола один раз в сутки (препарата, повышающего pH) отмечается повышение AUC дабрафениба на 3% и снижение C max дабрафениба на 12%. Такие изменения в AUC и Cmax дабрафениба считаются клинически незначимыми. Лекарственные препараты, которые изменяют рН верхнего желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды), могут снизить биодоступность дабрафениба. Воздействие дабрафениба на другие лекарственные средства Дабрафениб является индуктором ферментов и увеличивает синтез ферментов, метаболизирующих препарат, включая CYP3A4, CYP2C и CYP2B6, и могут увеличивать синтез транспортеров. Это приводит к снижению уровней в плазме лекарственного препарата, метаболизируемого этими ферментами, и может воздействовать на некоторые транспортируемые лекарственные препараты. Уменьшение концентраций в плазме может приводить к утрате или снижению клинического эффекта этих лекарственных препаратов. Также имеется риск повышенного образования активных метаболитов этих лекарственных препаратов. Ферменты, которые могут индуцироваться, включают CYP3A в печени и кишечнике, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и UGT (конъюгирующий фермент глюкуронида ). Транспортный белок Pgp может индуцироваться, как и прочие транспортеры, например, MRP-2. Индукция OATP1B1/1B3 и БРРМЖ маловероятно связана с наблюдениями в рамках клинического исследования с применением розувастатина. In vitro дабрафениб вызывал зависимые от дозы увеличения CYP2B6 и CYP3A4. В клинических исследованиях лекарственных реакций показатели Cmax и AUC перорального мидазолама (субстрат CYP3A4) снижались соответственно на 47% и 65% при сопутствующем применении повторной дозы дабрафениба. Применение дабрафениба, 150 мг два раза в сутки, и варфарина приводило к снижению показателя AUC S- и R-варфарина на 37% и 33% соответственно по сравнению с применением варфарина в монотерапии. Показатели Cmax S- и R- варфарина увеличивались на 18% и 19%. Предполагаются взаимодействия со многими лекарственными препаратами, снижающими течение метаболизма или активный транспорт. Если их терапевтическое действие имеет большое значение для пациента и выполнение корректировки дозы затруднено на основании мониторинга эффективности или концентраций в плазме, применение этих лекарственных препаратов следует избегать или применять их с осторожностью. Предполагается, что риск поражения печени после применения парацетамола выше у пациентов, которые получают сопутствующее лечение индукторами ферментов. Предполагается, что количество, подвергающихся воздействию препаратов, довольно большое; тем не менее интенсивность воздействия будет изменяться. Группы лекарственных препаратов, которые могут подвергаться воздействию, включают, но не ограничиваются следующими: Анальгетики (например, фентанил, метадон) Антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин) Противоопухолевые лекарственные средства (например, кабазитаксел ) Антикоагулянты (например, а ценокумарол, варфарин ) Противоэпилептические средства (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота) Нейролептики (например, галоперидол) Блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил ) Сердечные гликозид ы (например, дигоксин ) Кортикостероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон ) Противовирусные лекарственные средства для лечения инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир ) Гормо нальные контрацептивы Снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем) Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус ) Статины, метаболизируемые CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин ) Возникновение индукции может возникнуть через 3 дня применения повторной дозы дабрафениба. При прекращении применения дабрафениба прекращение индукции постепенное, концентрации чувствительных CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (UGT) UDP и субстратов транспортеров (например, Pgp или MRP-2) может увеличиваться. Необходимо контролировать пациентов на предмет токсичности, а также может понадобиться корректировка дозы этих лекарственных препаратов. Дабрафениб является необратимым ингибитором CYP3A4 in vitro. Таким образом, в течение первых нескольких дней лечения может наблюдаться транзиторное ингибирование CYP3A4. Воздействие дабрафениба на системы транспорта веществ в организме In vitro дабрафениб является ингибитором транспортного полипептида органических анионов человека (OATP) 1B1 (OATP1B1) и OATP1B3. При совместном применении однократной дозы розувастатина (субстрат OATP1B1, OATP1B3 и БРРМЖ) и многократных доз препарата дабрафениб 150 мг два раза в сутки у 16 пациентов наблюдалось минимальное изменение AUC (повышение на 7%), а Cmax увеличилось в 2,6 раза. Не допускается, что повышенный Cmax розувастатина имеет клиническую значимость. Комбинация с траметинибом Сопутствующее применение повторной дозы траметиниба 2 мг один раз в сутки и дабрафениба 150 мг два раза в сутки не приводило к клинически значимым изменениям показателей Cmax и AUC дабрафениба или траметиниба, с увеличением соответственно 16 и 23% показателей Cmax и AUC дабрафениба. Небольшое снижение биодоступности траметиниба, соответствующее снижению показателя AUC 12%, выявлялось с помощью популяционного фармакокинетического анализа в случае, когда траметиниб применялся в комбинации с дабрафенибом, индуктором CYP3A4. Когда дабрафениб применяется в комбинации с траметинибом, смотрите руководство по взаимодействиям лекарственных препаратов дабрафениба и траметиниба. Воздействие пищи на дабрафениб Пациенты должны принимать дабрафениб в монотерапии или в комбинации с траметинибом по крайней мере за час до или через два часа после еды по причине воздействия пищи на абсорбцию дабрафениба. Дети Исследования лекарственного взаимодействия выполнялись только у взрослых пациентов. Специальные предупреждения Женщины детородного возраста / контрацепция для женщин Во время терапии и в течение 2 недель после прекращения применения дабрафениба, а также через 16 недель после приема последней дозы траметиниба, в случае, когда он назначается в комбинации с дабрафенибом, женщины детородного возраста должны применять эффективные методы контрацепции. Дабрафениб может снижать эффективность пероральных или любых системных гормональных контрацептивов, поэтому необходимо использовать эффективные альтернативны е методы контрацепции. Беременность Данные применения дабрафениба у беременных женщин отсутствуют. Исследования у животных показали репродуктивную токсичность и эмбриофетальную токсичность, включая тератогенное действие. Дабрафениб не должен применяться у беременных женщин, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери перевешивает возможный риск для плода. Если пациентка забеременеет во время приема дабрафениба, необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске для пл ода. Смотрите инструкцию траметиниба в случае применения в комбинации с траметинибом. Грудное вскармливание Нет данных об экскреции дабрафениба с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты экскретируются с грудным молоком, невозможно исключить риск для ребенка в течение периода лактации. Должно быть принято решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо о прекращении лечения дабрафенибом, с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины. Фертильность Данные для дабрафениба в монотерапии или в комбинации с траметинибом у человека отсутствуют. Дабрафениб может нарушать фертильность у мужчин и женщин, поскольку наблюдались нежелательные явления со стороны репродуктивных органов самц ов и самок у животных. Мужчины, принимающие дабрафениб в монотерапии или в сочетании с траметинибом, должны быть проинформированы о потенциальном риске нарушения сперматогенеза, которое может быть необратимым. Смотри те инструкцию траметиниба в случае применения в комбинации с траметинибом. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами Дабрафениб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, которые требуют навыков суждения, моторных и когнитивных навыков. Пациенты должны осознавать возможность проявления утомляемости и проблем со зрением, что может влиять на указанные виды деятельности. Рекомендации по применению Режим дозирования Лечение препаратом Тафинлар ® должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. До начала приема препарата Тафинлар ® необходимо подтверждение мутации гена BRAF V 600 с помощью утвержденного и валидированного теста. Эффективность и безопасность препарата Тафинлар ® при лечении меланомы или немелкоклеточного рака легкого с мутацией гена BRAF дикого типа не установлена. Препарат Тафинлар ® не следует применять при лечении меланомы или немелкоклеточного рака легкого с мутацией гена BRAF дикого типа. Дозы

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата Для разъяснения способа применения лекарственного препарата обра титься за консультацией к медицинскому работнику. Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае (при необхо димости) Нежелательные лекарственные реакции при монотерапии дабрафенибом: Очень часто
• папиллома
• снижение аппетита
• головная боль
• тошнота, рвота, диарея
• кашель
• нарушения со стороны кожи (сыпь, гиперкератоз), алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии
• артралгия, миалгия, боль в конечностях
• пирексия, астения, озноб, утомляемость, гипертермия Часто
• акрохордон (мягкая фиброма), плоскоклеточный рак, базальноклеточный рак кожи, себорейный кератоз
• гипофосфатемия
• гипергликемия
• запор
• нарушения со стороны кожи (актиническ ий (старческий) кератоз, поражен ия кожи, сухость кожи, эритема, зуд, фоточувствительность )
• гриппоподобный синдром
• периферическая нейропатия (включая сенсорную и моторную нейропатию) Нечасто
• новый случай первичной меланомы
• гиперчувствительность
• саркоидоз
• увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока)
• панкреатит
• нефрит, почечная недостаточность, острая почечная недостаточность
• панникулит (воспаление подкожной жировой клетчатки) Не известно
• о стрый фебрильный нейтрофильный дерматоз Комбинированная терапия препаратами дабрафениб и траметиниб Очень часто
• назофарингит
• снижение аппетита
• головная боль, головокружение
• гипертензия, кровотечение
• кашель
• боль в животе, запор, диарея, тошнота, рвота
• повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы
• сухость кожи, зуд, сыпь, эритема
• артралгия, миалгия, боль в конечностях, мышечные спазмы
• утомляемость, периферический отек, лихорадка, озноб, астения
• гриппоподобный синдром Часто
• инфекции мочевыводящих путей, флегмона, фолликулит, паронихия, пустулезная сыпь
• плоскоклеточный рак кожи (ПРК), включая собственно ПРК, рак in situ (болезнь Боуэна ) и керато карцин ома, папиллома, в том числе папиллома кожи, себорейный кератоз
• нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения
• обезвоживание, гипергликемия, гипонатриемия, гипофосфатемия
• нечеткость зрения, нарушение зрения, увеит
• снижение фракции выброса сердца
• атриовентрикулярная блокада
• гипотензия, лимфатический отек
• одышка
• сухость во рту, стоматит
• повышение уровня щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтрансферазы и креатинфосфокиназы в крови
• акнеформный дерматит, актинический (старческий) кератоз, ночная потливость, гиперкератоз, алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, гипергидроз, повреждения кожи, пан никулит (воспаление подкожной жировой клетчатки), поверхностные трещины на коже, фоточувствительност ь
• воспаление слизистых оболочек, отек лица
• периферическая нейропатия (включая сенсорную и моторную нейропатию) Редко
• перфорация желудочно-кишечного тракта
• гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз Нечасто
• новый случай первичной меланомы, акрохордон (мягкая фиброма)
• гиперчувствительность
• хориоретинопатия, отслойка сетчатки, окологлазничный отек
• брадикардия
• панкреатит, колит
• нарушение функции почек, нефрит
• пневмонит Неизвестно
• миокардит
• синдром Стивенса-Джонсона
• медикаментозная реакция в виде эозинофилии и системны хсимптом ов
• генерализованный отшелушивающий дерматит
• синдром лизиса опухоли
• острый фебрильный нейтрофильный дерматоз При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет а медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан http:// www. ndda. kz Дополнительные сведения

Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С. Хранить в оригинальной упаковке, не вынимая влагопоглотитель из флакона. Хранить в недоступном для детей месте! Условия отпуска из аптек По рецепту Сведения о производителе ООО « Новартис Фармасьютикал Мэньюфекчуринг » Веровшкова 57, Любляна, Словения тел.: (727) 258-24-47 e-mail: drugsafety.cis@novartis.com Держатель регистрационного удостоверения Новартис Фарма АГ Лихтштрассе 35 4056 Базель, Швейцария тел.: (727) 258-24-47 e-mail: drugsafety.cis@novartis.com Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства Филиал компании Новартис Фарма Сервисэз АГ в Республике Казахстан 050022 г. Алматы, ул. Курмангазы, 95 тел.: (727) 258-24-47 e-mail: drugsafety.cis@novartis.com