Лекарственные взаимодействия — Темобел

В отдельном исследовании I фазы прием ТМЗ с ранитидином не приводил к изменениям степени абсорбции темозоломида или экспозиции его активного метаболита монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (MTИК). Прием ТМЗ с пищей приводил к снижению C max на 33% и уменьшению площади под кривой (AUC) на 9%. Поскольку нельзя исключить, что изменение C max является клинически значимым, ТМЗ следует принимать натощак. Результаты анализа популяционной фармакокинетики в исследованиях фазы II показали, что совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, дифенином (фенитоином), карбамазепином, ондансетроном, антагонистами Н 2 -рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием с вальпроевой кислотой влечет за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида. Иные исследования влияния ТМЗ на метаболизм или элиминацию других лекарственных средств не проводились. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно. Применение томозоломида совместно с другими миелосупрессивными лекарственными средствами, может повышать вероятность миелосупрессии. Детская популяция Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Специальные предупреждения Темобел содержит лактозу безводную. Пациентам с непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять данный препарат. Темобел содержит натрий. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть по сути «не содержит натрия». Особые группы пациентов Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью Фармакокинетические свойства темозоломида аналогичны у пациентов с нормальной функцией печени или незначительной дисфункцией печени. На настоящий момент нет данных о применении темозоломида для лечения пациентов с тяжелыми формами нарушения функции печени или с нарушениями функции почек. Маловероятно, что потребуется снижение дозировки при лечении пациентов с тяжелыми формами нарушения функции печени или почек. Однако назначать Темобел данной группе пациентов следует с осторожностью. Пациенты пожилого возраста (> 70 лет) Было установлено, что выведение темозоломида у пациентов в возрасте 19-78 лет клиренс ТМЗ не зависит от возраста. Пожилые пациенты подвергаются повышенному риску развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с более молодыми пациентами. Поэтому следует проявлять особую осторожность при применении темозоломида у пожилых пациентов. Применение в педиатрии Препарат Темобел у детей 3 лет и старше следует применять только при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Опыт применения ТМЗ у детей данной возрастной категории очень ограниченный. Данные о применении, безопасности и эффективности ТМЗ у детей младше 3 лет отсутствуют. Беременность Данные по беременным женщинам отсутствуют. В доклинических исследованиях на крысах и кроликах, получавших 150 мг/м 2 ТМЗ, были продемонстрированы тератогенность и/или фетальная токсичность. Темобел не следует назначать беременным женщинам. Если необходимо рассмотреть возможность использования во время беременности, пациентку следует предупредить о потенциальном риске для плода. Кормление грудью Неизвестно, проникает ли темозоломид в грудное молоко, поэтому кормление грудью во время лечения следует прекратить. Фертильность Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять контрацептивные средства во время лечения, чтобы избежать беременности во время приема ТМЗ и в течение как минимум 6 месяцев после завершения лечения. Темозоломид обладает генотоксичным действием. Поэтому мужчинам, проходящим лечение этим препаратом, следует использовать эффективные меры контрацепции и не рекомендовать зачатие в течение как минимум 3 месяцев после получения последней дозы, а также обратиться за консультацией по криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможности необратимого бесплодия вследствие терапии ТМЗ. Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами ТМЗ оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и использовать механизмы из-за усталости и сонливости. Рекомендации по применению Режим дозирования Лечение темозоломидом (ТМЗ) должно проводиться только под контролем врача, имеющего опыт проведения химиотерапии при опухолях головного мозга. При необходимости может быть назначена противорвотная терапия. Режим дозирования Лечение впервые выявленной мультиформной глиобластомы у взрослых пациентов (старше 18 лет) Первичное лечение проводят в комбинации с фокальной лучевой терапией (этап комбинированной терапии), после чего назначают до 6 циклов терапии препаратом Темобел (адъювантная терапия). Этап комбинированной терапии. Темобел назначается в дозе 75 мг/м 2 ежедневно перорально в течение 42 дней, одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 г). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может быть прерван в зависимости от переносимости терапии пациентом и в соответствии с гематологическими и негематологическими критериями токсичности. Перерыв в приеме препарата Темобел следует сделать при: абсолютном числе нейтрофилов в пределах ≥ 0,5×10 9 /л и <1,5×10 9 /л; числе тромбоцитов в пределах ≥10×10 9 /л и <100×10 9 /л; критерии общей токсичности – СТС 2 класс, негематологическая токсичность ≤ степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Прекращение приема препарата Темобел: при абсолютном числе нейтрофилов меньше 0,5×10 9 /л; числе тромбоцитов меньше 10×10 9 /л; критерии общей токсичности – СТС 3 или 4 класс. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного курса комбинированной терапии до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1,5×10 9 /л; число тромбоцитов - не ниже 100×10 9 /л; общий критерий токсичности ( C TC) не выше класса 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Этап монотерапии начинается через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 последовательных циклов. Цикл 1: Темобел в дозе 150 мг/м 2 назначается в течение 5 дней 1 раз в день с последующим 23-дневным перерывом в лечении. Цикл 2-6: доза препарата Темобел может быть увеличена до 200 мг/м 2 в день, при условии, что в первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала класс 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1,5×10 9 /л, а число тромбоцитов - не ниже 100×10 9 /л. Если в цикле 2 доза препарата Темобел не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м 2, то и в следующих циклах препарат назначается в такой же суточной дозе (при отсутствии проявлений негематологической токсичности). Каждый цикл начинают с приема Темобел в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. В ходе лечения полный анализ крови производится на 22 день (спустя 21 день после приема первой дозы ТМЗ). Снижение дозы ТМЗ проводится как описано в таблицах ниже. Ступени дозирования ТМЗ при монотерапии Ступень Доза (мг/м 2 /день) Примечание -1 100 Уменьшение дозы с учетом предшествующей токсичности (см.табл. ниже) 0 150 Доза во время цикла 1 1 200 Доза во время циклов 2-6 (при отсутствии токсичности) Рекомендации по снижению дозы или отмене ТМЗ при монотерапии Критерий токсичности Уменьшить дозу препарата ТМЗ на 1 ступень (см. табл. выше) Прекращение приема ТМЗ Абсолютное количество нейтрофилов < 1000 / мкл (<1,0 × 10 9 /л)
• Количество тромбоцитов < 50000 / мкл (<50 × 10 9 /л)
• СТС (негематологическая токсичность за исключением алопеции, тошноты и рвоты) Класс 3 Класс 4*
• ТМЗ следует отменить, если доза в 100 мг/м 2 /день все равно приводит к развитию неприемлемой токсичности, а также в случае рецидива негематологической токсичности класса 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы. Лечение прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы у взрослых и детей старше 3-х лет